Novartis, pelacarsen non centra l'endpoint primario nello studio di Fase 3 Lp(a)HORIZON

Cosa ha comunicato Novartis

Lp(a)HORIZON ha arruolato pazienti già affetti da malattia cardiovascolare con livelli elevati di Lp(a). Pelacarsen è stato somministrato come iniezione sottocutanea una volta al mese, in aggiunta alla terapia lipidica e antipertensiva prevista dalle linee guida. L'endpoint primario composito comprendeva morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e rivascolarizzazione coronarica urgente con ricovero. I livelli di Lp(a) sono scesi nello studio, ma Novartis non ha indicato di quanto: i dati completi saranno presentati a un congresso medico. Il beneficio clinico non è arrivato.

Shreeram Aradhye, presidente dello sviluppo e chief medical officer di Novartis, ha dichiarato che i risultati non sono quelli sperati dall'azienda e che i dati potranno orientare le future strategie di gestione del rischio cardiovascolare.

Lo studio ha arruolato 8.323 pazienti in 42 paesi; il comunicato di Novartis parlava di oltre 8.000 partecipanti. DongA Science ha riferito che la sperimentazione è durata sette anni, con i partecipanti che ricevevano iniezioni mensili di pelacarsen o di placebo. 36kr ha osservato che prima della lettura dei risultati le previsioni di vendita al picco per pelacarsen arrivavano a 3.000.000.000-6.000.000.000 di dollari.

Perché l'ipotesi Lp(a) è sotto esame

I livelli di Lp(a) sono determinati geneticamente per circa il 90% e restano in gran parte insensibili a dieta e stile di vita. Circa il 20% della popolazione mondiale ha un Lp(a) elevato, e ne è affetto quasi un terzo di chi sviluppa una malattia cardiovascolare precoce. Non esiste un trattamento mirato approvato. Nella Fase 2 pelacarsen ha ridotto l'Lp(a) del 72%-80%, ed è per questo che lo studio sugli esiti pesava tanto. Le linee guida statunitensi ed europee raccomandano un test una volta nella vita per tutti gli adulti.

BMO Capital Markets lo ha definito un passo indietro significativo per le terapie dedicate all'abbassamento dell'Lp(a). La società ha aggiunto che le differenze nel disegno degli studi impediscono di invalidare del tutto l'Lp(a) come bersaglio terapeutico.

"L'ipotesi Lp(a) è indebolita, ma non smentita", hanno detto gli analisti di Citi. Servono più dati, secondo loro, per capire se il mancato risultato dipenda dal meccanismo d'azione di pelacarsen, dal disegno dello studio o dal bersaglio stesso. William Blair vede un rischio concreto per i futuri studi cardiovascolari basati sull'Lp(a). David Maron, presidente dell'American Society for Preventive Cardiology, ha definito l'esito "estremamente sconvolgente". Harlan Krumholz, cardiologo alla Yale School of Medicine, ha parlato di un fallimento "enormemente deludente" e ha osservato che un fattore che sembra causare la malattia cardiaca potrebbe essere solo un marcatore.

Cosa significa il fallimento per Amgen ed Eli Lilly

Olpasiran di Amgen ha mostrato riduzioni dell'Lp(a) superiori al 97% alla fine del 2022, e lepodisiran di Eli Lilly una riduzione di quasi il 94% a marzo dell'anno scorso. Entrambi sono terapie siRNA. Lo studio OCEAN(a) di olpasiran è atteso a una lettura topline nel 2028, mentre per lo studio di Fase 3 ACCLAIM-Lp(a) di lepodisiran i primi dati sono previsti nel 2029. L'anno scorso Merck ha accettato di pagare quasi 2.000.000.000 di dollari in biobucks per una partnership con la cinese Jiangsu Hengrui su un inibitore dell'Lp(a) chiamato HRS-5346.

Truist Securities non dà olpasiran per perso. Secondo la società la scommessa si sposta su un profilo a rischio e rendimento più alti invece di diventare del tutto compromessa, grazie alla riduzione più profonda dell'Lp(a) e alla popolazione a rischio più elevato di OCEAN(a).

Le azioni Amgen sono scese di circa il 5% nelle contrattazioni fuori orario dopo l'annuncio. Ionis, che ha scoperto pelacarsen, ha perso il 10% del valore.

Pressione sul mercato e sulla pipeline

Il 7 settembre le azioni Novartis sono scese di circa il 3%, con Reuters che ha indicato un calo iniziale a Zurigo del 3,3%. Il movimento prolungava una flessione di oltre il 4% nelle contrattazioni after-hours seguite all'annuncio di venerdì sera, prima della seduta di lunedì.

Martedì il titolo ha perso il 12% nelle contrattazioni premarket, un calo che BioSpace ha collegato al mancato risultato di pelacarsen, al fallimento di del-desiran in uno studio di Fase 3 sulla distrofia miotonica di tipo 1 e alla sospensione di alcuni studi CAR T.

Novartis ha acquisito la licenza di pelacarsen da Ionis nel 2019 per 150.000.000 di dollari anticipati e fino a 650.000.000 di dollari in milestone, secondo pharmaphorum. BioSpace ha descritto come agosto 2023 l'accordo in base al quale Novartis porta avanti il farmaco, mentre 36kr ha stimato in oltre 400.000.000 di dollari il costo cumulato per Novartis. Il passo falso arriva mentre l'azienda attraversa una scadenza di brevetti. Entresto ha toccato un picco di quasi 8.000.000.000 di dollari nel 2024 e nel primo semestre di quest'anno è rimasto sotto i 2.500.000.000. Novartis prevede circa 4.000.000.000 di dollari di ricavi persi quest'anno per le scadenze. Jefferies ha mantenuto il rating neutral e un prezzo obiettivo di 110 CHF, mentre Citi ha ribadito Buy a 142 CHF, secondo le note degli analisti.

Cosa accade ora

Novartis ha annunciato che i dati completi di Lp(a)HORIZON saranno presentati a un prossimo congresso medico. DongA Science ha riferito che i risultati dettagliati sono in programma per il meeting scientifico annuale dell'American Heart Association a novembre. BMO ritiene che il fallimento alzi l'asticella della prova per lepodisiran di Lilly e olpasiran di Amgen, entrambi in studi sugli esiti in fase avanzata.