Pelacarsen Novartisu nie osiągnął głównego punktu końcowego w badaniu III fazy Lp(a)HORIZON

Co podał Novartis

Do badania Lp(a)HORIZON włączono pacjentów, którzy już mieli chorobę sercowo-naczyniową i podwyższony poziom Lp(a). Pelacarsen podawano raz w miesiącu podskórnie, obok leczenia hipolipemizującego i przeciwnadciśnieniowego zgodnego z wytycznymi. Złożony główny punkt końcowy obejmował zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca bez skutku śmiertelnego, udar bez skutku śmiertelnego oraz pilną rewaskularyzację wieńcową wymagającą hospitalizacji. Poziom Lp(a) w badaniu spadł, ale Novartis nie ujawnił skali obniżenia, mówiąc, że pełne dane zostaną przedstawione na kongresie medycznym. Korzyść kliniczna nie wystąpiła.

Shreeram Aradhye, prezes ds. rozwoju i dyrektor medyczny Novartis, powiedział, że wyniki nie są takie, na jakie firma liczyła, a dane mogą posłużyć przyszłym podejściom do zarządzania ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Badanie objęło 8 323 pacjentów z 42 krajów; w komunikacie Novartisu mowa o ponad 8 000 uczestników. DongA Science podał, że badanie trwało siedem lat, a uczestnicy dostawali co miesiąc zastrzyki z pelacarsenem lub placebo. 36kr zauważył, że przed ogłoszeniem wyników prognozy szczytowej sprzedaży pelacarsenu sięgały od 3 mld do 6 mld dol.

Dlaczego hipoteza Lp(a) jest pod lupą

Poziom Lp(a) jest w około 90% uwarunkowany genetycznie i w dużej mierze niezależny od diety i stylu życia. Podwyższony poziom Lp(a) ma około 20% ludzi na świecie, a blisko jedna trzecia osób z przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową. Nie ma dopuszczonego leku działającego na ten czynnik. W II fazie pelacarsen obniżał Lp(a) o 72% do 80%, dlatego badanie oceniające wyniki miało tak duże znaczenie. Wytyczne amerykańskie i europejskie zalecają jednorazowe oznaczenie poziomu u wszystkich dorosłych.

BMO Capital Markets nazwał to istotnym ciosem dla terapii celujących w Lp(a). Firma podała, że różnice w projektach badań nie pozwalają całkowicie przekreślić Lp(a) jako celu terapeutycznego.

Analitycy Citi powiedzieli: „Hipoteza Lp(a) jest osłabiona, ale nie obalona”. Ich zdaniem potrzeba więcej danych, żeby ustalić, czy rozczarowanie wynika z mechanizmu działania pelacarsenu, z projektu badania czy z samego celu. William Blair widzi istotne ryzyko dla przyszłych badań sercowo-naczyniowych opartych na Lp(a). David Maron, prezes American Society for Preventive Cardiology, nazwał wynik „ogromnym zaskoczeniem”. Harlan Krumholz, kardiolog z Yale School of Medicine, powiedział, że porażka jest „ogromnym rozczarowaniem”, a czynnik, który wygląda na przyczynę choroby serca, może być tylko markerem.

Co porażka oznacza dla Amgena i Eli Lilly

Olpasiran firmy Amgen obniżał Lp(a) o ponad 97% pod koniec 2022 r., a lepodisiran Eli Lilly o blisko 94% w marcu zeszłego roku. Oba są terapiami siRNA. Wyniki badania OCEAN(a) olpasiranu mają zostać ogłoszone w 2028 r., a pierwsze dane z III fazy ACCLAIM-Lp(a) lepodisiranu są oczekiwane w 2029 r. Merck zgodził się w zeszłym roku zapłacić blisko 2 mld dol. w płatnościach warunkowych, żeby nawiązać współpracę z chińskim Jiangsu Hengrui przy inhibitorze Lp(a) o nazwie HRS-5346.

Truist Securities nie skreśla olpasiranu. Firma podała, że zakład przesuwa się w stronę wyższego ryzyka i wyższej nagrody, a nie staje się całkowicie stracony, i wskazała na głębsze obniżenie Lp(a) oraz populację o wyższym ryzyku w OCEAN(a).

Akcje Amgena spadły o około 5% w handlu posesyjnym po ogłoszeniu. Ionis, który odkrył pelacarsen, stracił 10% wartości.

Presja rynkowa i na pipeline

Akcje Novartisu spadły 7 września o około 3%; Reuters podał, że wczesny spadek na giełdzie szwajcarskiej wyniósł 3,3%. Ruch pogłębił zniżkę o ponad 4% w handlu posesyjnym po piątkowym wieczornym ogłoszeniu, jeszcze przed poniedziałkową sesją.

We wtorek kurs runął o 12% w handlu przedsesyjnym; BioSpace wiązał ten spadek z porażką pelacarsenu, niepowodzeniem del-desiranu w badaniu III fazy dystrofii miotonicznej typu 1 i zawieszeniem części badań CAR T.

Novartis licencjonował pelacarsen od Ionis w 2019 r. za 150 mln dol. z góry i do 650 mln dol. w płatnościach za osiągnięcie kamieni milowych, podał pharmaphorum. BioSpace opisał współpracę, w ramach której Novartis rozwija lek, jako umowę z sierpnia 2023 r., a 36kr oszacował łączne koszty Novartisu na ponad 400 mln dol. Porażka wypadła w momencie, gdy firma przechodzi przez klif patentowy. Sprzedaż Entresto osiągnęła szczyt prawie 8 mld dol. w 2024 r., a w pierwszym półroczu tego roku wyniosła poniżej 2,5 mld dol. Novartis spodziewa się w tym roku około 4 mld dol. utraconych przychodów z powodu wygaśnięcia patentów. Jefferies utrzymał rekomendację neutralną i cenę docelową 110 CHF, a Citi powtórzył rekomendację kupuj z ceną 142 CHF, wynika z notek analitycznych.

Co dalej

Novartis zapowiedział, że pełne dane Lp(a)HORIZON zostaną przedstawione na nadchodzącym kongresie medycznym. DongA Science podał, że szczegółowe wyniki zaplanowano na doroczne spotkanie naukowe American Heart Association w listopadzie. BMO twierdzi, że porażka podnosi poprzeczkę dowodową dla lepodisiranu Lilly i olpasiranu Amgena, obu w zaawansowanych badaniach oceniających wyniki.