Novartis : pelacarsen rate le critère principal de l'essai de phase 3 Lp(a)HORIZON

Ce que Novartis a annoncé

L'essai Lp(a)HORIZON a inclus des patients déjà atteints d'une maladie cardiovasculaire et présentant un taux élevé de Lp(a). Le pelacarsen était administré en injection sous-cutanée une fois par mois, en plus d'un traitement hypolipémiant et antihypertenseur conforme aux recommandations. Le critère principal composite comprenait la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal et une revascularisation coronaire urgente nécessitant une hospitalisation. Les taux de Lp(a) ont bien baissé dans l'étude, mais Novartis n'a pas précisé l'ampleur de la baisse, indiquant que les données complètes seront présentées lors d'un congrès médical. Le bénéfice clinique, lui, n'a pas suivi.

Shreeram Aradhye, président du développement et directeur médical de Novartis, a déclaré que les résultats n'étaient pas ceux espérés par l'entreprise et que les données pourraient éclairer de futures approches de la gestion du risque cardiovasculaire.

L'étude a inclus 8 323 patients dans 42 pays ; le communiqué de Novartis mentionne plus de 8 000 participants. DongA Science rapporte que l'essai a duré sept ans, les participants recevant des injections mensuelles de pelacarsen ou d'un placebo. 36kr note qu'avant la publication des résultats, les prévisions de ventes de pointe du pelacarsen atteignaient 3 000 000 000 à 6 000 000 000 de dollars.

Pourquoi l'hypothèse du Lp(a) est examinée de près

Le taux de Lp(a) est déterminé à environ 90 % par la génétique et reste largement insensible à l'alimentation ou au mode de vie. Environ 20 % de la population mondiale a un Lp(a) élevé, et près d'un tiers des personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire précoce également. Il n'existe aucun traitement ciblé approuvé. Le pelacarsen a réduit le Lp(a) de 72 % à 80 % en phase 2, ce qui explique le poids accordé à l'essai de résultat. Les recommandations américaines et européennes préconisent un dosage unique au cours de la vie pour tous les adultes.

BMO Capital Markets y voit un revers important pour les traitements dédiés à la baisse du Lp(a). La banque estime que les différences de conception des études empêchent d'invalider complètement le Lp(a) comme cible thérapeutique.

« L'hypothèse du Lp(a) est affaiblie, mais pas réfutée », ont déclaré les analystes de Citi. Selon eux, davantage de données sont nécessaires pour déterminer si l'écart vient du mécanisme d'action du pelacarsen, de la conception de l'essai ou de la cible elle-même. William Blair dit voir un risque important peser sur les futurs essais cardiovasculaires axés sur le Lp(a). David Maron, président de l'American Society for Preventive Cardiology, a qualifié le résultat de « extrêmement choquant ». Harlan Krumholz, cardiologue à la Yale School of Medicine, a parlé d'un échec « extrêmement décevant » et estimé qu'un facteur qui semble causer une maladie cardiaque pourrait n'être qu'un marqueur.

Ce que cet échec signifie pour Amgen et Eli Lilly

L'olpasiran d'Amgen a montré des réductions du Lp(a) supérieures à 97 % fin 2022, et le lepodisiran d'Eli Lilly une baisse de près de 94 % en mars de l'année dernière. Les deux sont des thérapies ARNsi. L'essai OCEAN(a) de l'olpasiran doit livrer des résultats de premier niveau en 2028, et l'étude de phase 3 ACCLAIM-Lp(a) du lepodisiran doit fournir des données initiales en 2029. Merck a accepté l'an dernier de payer près de 2 000 000 000 de dollars en paiements conditionnels pour s'associer au chinois Jiangsu Hengrui sur un inhibiteur du Lp(a) appelé HRS-5346.

Truist Securities ne condamne pas l'olpasiran. La société estime que le pari devient plus risqué mais plus rémunérateur plutôt que purement compromis, invoquant la baisse plus profonde du Lp(a) et la population à plus haut risque de OCEAN(a).

L'action Amgen a perdu environ 5 % lors des échanges prolongés après l'annonce. Ionis, qui a découvert le pelacarsen, a perdu 10 % de sa valeur.

Pression sur le marché et sur le portefeuille

L'action Novartis a reculé d'environ 3 % le 7 septembre, Reuters chiffrant la baisse initiale en Suisse à 3,3 %. Ce mouvement prolonge une chute de plus de 4 % lors des échanges après clôture qui ont suivi l'annonce de fin de journée vendredi, avant la séance du lundi.

Mardi, le titre a plongé de 12 % avant l'ouverture, une baisse que BioSpace relie à l'échec du pelacarsen, à celui du del-desiran dans un essai de phase 3 sur la dystrophie myotonique de type 1 et à la suspension de certaines études sur les CAR T.

Novartis a obtenu le pelacarsen sous licence d'Ionis en 2019 pour 150 000 000 de dollars versés d'avance et jusqu'à 650 000 000 de dollars de jalons, rapporte pharmaphorum. BioSpace décrit la collaboration dans le cadre de laquelle Novartis développe le médicament comme un accord d'août 2023, et 36kr estime le coût cumulé pour Novartis à plus de 400 000 000 de dollars. Cet échec survient alors que l'entreprise traverse une falaise de brevets. Entresto a culminé à près de 8 000 000 000 de dollars en 2024 et est ressorti sous les 2 500 000 000 de dollars au premier semestre de cette année. Novartis anticipe environ 4 000 000 000 de dollars de revenus perdus cette année du fait des expirations. Jefferies maintient une note neutre et un objectif de cours de 110 CHF, tandis que Citi réitère son achat avec 142 CHF, selon les notes d'analystes.

La suite

Novartis a indiqué que les données complètes de Lp(a)HORIZON seront présentées lors d'un prochain congrès médical. DongA Science rapporte que les résultats détaillés sont prévus pour la réunion scientifique annuelle de l'American Heart Association en novembre. BMO estime que cet échec alourdit la charge de la preuve pour le lepodisiran de Lilly et l'olpasiran d'Amgen, tous deux en essais de résultat à un stade avancé.