Novartis: Pelacarsen verfehlt primären Endpunkt in Phase-3-Studie Lp(a)HORIZON

Was Novartis berichtet hat

In Lp(a)HORIZON wurden Patienten aufgenommen, die bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung und erhöhte Lp(a)-Werte hatten. Pelacarsen wurde einmal im Monat subkutan injiziert, zusätzlich zur leitliniengerechten Lipid- und Blutdrucktherapie. Der kombinierte primäre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall und eine dringliche Koronarrevaskularisation mit Krankenhausaufenthalt. Die Lp(a)-Werte sanken in der Studie. Das Ausmaß nannte Novartis nicht und verwies auf die vollständigen Daten, die auf einem medizinischen Kongress vorgestellt werden sollen. Der klinische Nutzen blieb aus.

Shreeram Aradhye, Präsident für Entwicklung und Chief Medical Officer von Novartis, sagte, die Ergebnisse entsprächen nicht den Erwartungen des Unternehmens. Die Daten könnten künftige Ansätze im Umgang mit kardiovaskulärem Risiko beeinflussen.

Die Studie umfasste 8.323 Patienten in 42 Ländern; in der Mitteilung von Novartis war von mehr als 8.000 Teilnehmern die Rede. DongA Science berichtete, die Studie habe sieben Jahre gedauert, wobei die Teilnehmer monatliche Injektionen von Pelacarsen oder Placebo erhielten. 36kr vermerkte, dass die Umsatzprognosen für Pelacarsen vor der Veröffentlichung der Ergebnisse 3.000.000.000 bis 6.000.000.000 Dollar erreicht hatten.

Warum die Lp(a)-Hypothese auf dem Prüfstand steht

Lp(a)-Werte sind zu etwa 90% genetisch bestimmt und werden durch Ernährung oder Lebensstil kaum beeinflusst. Rund 20% der Menschen weltweit haben erhöhte Lp(a)-Werte, bei fast einem Drittel der Menschen mit vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung sind sie erhöht. Eine zugelassene gezielte Behandlung gibt es nicht. In Phase 2 senkte Pelacarsen Lp(a) um 72% bis 80%, weshalb die Outcome-Studie so viel Gewicht hatte. Die Leitlinien in den USA und Europa empfehlen allen Erwachsenen einen Test im Leben.

BMO Capital Markets nannte das Ergebnis einen spürbaren Rückschlag für Therapien, die gezielt Lp(a) senken. Unterschiede im Studiendesign verhinderten nach Einschätzung des Hauses, dass Lp(a) als therapeutisches Ziel vollständig verworfen wird.

"Die Lp(a)-Hypothese ist geschwächt, aber nicht widerlegt", sagten Analysten von Citi. Weitere Daten müssten zeigen, ob der Fehlschlag am Wirkmechanismus von Pelacarsen, am Studiendesign oder am Ziel selbst liegt. William Blair sieht erhebliche Risiken für künftige kardiovaskuläre Studien mit Lp(a)-Bezug. David Maron, Präsident der American Society for Preventive Cardiology, nannte das Ergebnis "ungeheuer schockierend". Harlan Krumholz, Kardiologe an der Yale School of Medicine, sprach von einer "enormen Enttäuschung" und sagte, ein Faktor, der Herzkrankheiten zu verursachen scheine, könne womöglich nur ein Marker sein.

Was der Fehlschlag für Amgen und Eli Lilly bedeutet

Olpasiran von Amgen zeigte Ende 2022 eine Lp(a)-Senkung von mehr als 97%, Lepodisiran von Eli Lilly im März des vergangenen Jahres eine Senkung um fast 94%. Beide sind siRNA-Therapien. Die Studie OCEAN(a) zu Olpasiran soll 2028 erste Ergebnisse liefern, die Phase-3-Studie ACCLAIM-Lp(a) zu Lepodisiran erste Daten 2029. Merck vereinbarte im vergangenen Jahr, fast 2.000.000.000 Dollar in Biobucks zu zahlen, um mit dem chinesischen Unternehmen Jiangsu Hengrui bei einem Lp(a)-Hemmer namens HRS-5346 zusammenzuarbeiten.

Truist Securities schreibt Olpasiran nicht ab. Das Wagnis verschiebe sich zu höherem Risiko bei höherem Gewinn, statt dass das Projekt entwertet werde, hieß es unter Verweis auf die stärkere Lp(a)-Senkung und die Risikopopulation von OCEAN(a).

Amgen-Aktien fielen nach der Ankündigung im nachbörslichen Handel um etwa 5%. Ionis, das Pelacarsen entdeckt hat, verlor 10% seines Werts.

Druck auf Markt und Pipeline

Novartis-Aktien fielen am 7. September um etwa 3%, wobei Reuters den frühen Kursrückgang in der Schweiz mit 3,3% angab. Vorausgegangen war ein Minus von mehr als 4% im nachbörslichen Handel nach der Ankündigung am späten Freitag, noch vor der Sitzung am Montag.

Am Dienstag sackte die Aktie im vorbörslichen Handel um 12% ab; BioSpace brachte diesen Rückgang mit dem Fehlschlag von Pelacarsen, dem Scheitern von del-desiran in einer Phase-3-Studie zur myotonen Dystrophie Typ 1 und der Aussetzung bestimmter CAR-T-Studien in Verbindung.

Novartis lizenzierte Pelacarsen 2019 von Ionis für 150.000.000 Dollar Vorauszahlung und bis zu 650.000.000 Dollar an Meilensteinzahlungen, berichtete pharmaphorum. BioSpace beschrieb die Zusammenarbeit, in deren Rahmen Novartis das Medikament vorantreibt, als Vereinbarung vom August 2023, und 36kr bezifferte die kumulierten Kosten von Novartis auf mehr als 400.000.000 Dollar. Der Fehlschlag trifft das Unternehmen, während es eine Patentklippe bewältigt. Entresto erreichte 2024 mit fast 8.000.000.000 Dollar seinen Höhepunkt und lag im ersten Halbjahr dieses Jahres unter 2.500.000.000 Dollar. Novartis rechnet in diesem Jahr mit rund 4.000.000.000 Dollar Umsatzverlust durch auslaufende Patente. Jefferies behielt ein neutrales Rating und ein Kursziel von 110 CHF bei, Citi bekräftigte Buy mit 142 CHF, wie aus Analystenhinweisen hervorgeht.

Wie es weitergeht

Novartis will die vollständigen Daten von Lp(a)HORIZON auf einem kommenden medizinischen Kongress vorstellen. DongA Science berichtete, die detaillierten Ergebnisse seien für die Jahrestagung der American Heart Association im November vorgesehen. BMO erklärte, der Fehlschlag erhöhe die Beweislast für Lepodisiran von Lilly und Olpasiran von Amgen, die sich beide in späten Outcome-Studien befinden.