诺华pelacarsen未达3期Lp(a)HORIZON试验主要终点

诺华公布的结果

Lp(a)HORIZON入组的是已患心血管疾病且Lp(a)升高的患者。pelacarsen在指南推荐的降脂和降压治疗基础上，每月皮下注射一次。复合主要终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，以及需要住院的紧急冠状动脉血运重建。研究确实降低了Lp(a)水平，但诺华未披露降幅，称完整数据将在医学大会上公布。临床获益并未随之出现。

诺华研发总裁兼首席医学官Shreeram Aradhye表示，结果并非公司所愿，这些数据或可为未来的心血管风险管理思路提供参考。

该研究在42个国家入组8323名患者，诺华的声明称参与者超过8000人。DongA Science报道，试验持续七年，参与者每月注射pelacarsen或安慰剂。36kr指出，在数据读出前，pelacarsen的销售峰值预测曾达到30亿至60亿美元。

Lp(a)假说为何受到审视

Lp(a)水平约90%由基因决定，基本不受饮食或生活方式影响。全球约20%的人Lp(a)升高，早发心血管疾病患者中近三分之一如此。目前没有获批的靶向治疗。pelacarsen在2期试验中使Lp(a)降低72%至80%，正因如此，这项结局试验的分量才如此之重。美国和欧洲指南建议所有成年人一生检测一次。

BMO Capital Markets称，这对专门降低Lp(a)的疗法是一次重大挫折。该机构表示，研究设计的差异使Lp(a)作为治疗靶点无法被完全否定。

花旗分析师表示：「Lp(a)假说被削弱了，但并未被推翻。」他们称，还需更多数据来判断差距究竟来自pelacarsen的作用机制、试验设计，还是靶点本身。William Blair表示，它认为未来由Lp(a)驱动的心血管试验面临重大风险。美国预防心脏病学会主席David Maron称这一结果「极其令人震惊」。耶鲁医学院心脏病学家Harlan Krumholz称此次失败「极其令人失望」，并称一个看似致病的因素也许只是标志物。

这次失败对安进和礼来意味着什么

安进的olpasiran在2022年底显示出超过97%的Lp(a)降幅，礼来的lepodisiran在去年3月显示出近94%的降幅。两者都是siRNA疗法。olpasiran的OCEAN(a)试验预计2028年读出顶线数据，lepodisiran的3期ACCLAIM-Lp(a)研究预计2029年取得初步数据。默克去年同意支付近20亿美元的生物美元，与中国江苏恒瑞合作开发名为HRS-5346的Lp(a)抑制剂。

Truist Securities并未放弃olpasiran。它表示，这场赌注从直接受损转为更高风险、更高回报，理由是Lp(a)降幅更深，且OCEAN(a)入组人群风险更高。

消息公布后，安进股价在盘后交易中下跌约5%。发现pelacarsen的Ionis市值缩水10%。

市场与管线压力

诺华股价9月7日下跌约3%，路透社称瑞士股市早盘跌幅为3.3%。此前周五晚间公布消息后，盘后交易已下跌超过4%，随后才进入周一的交易时段。

周二该股在盘前交易中暴跌12%，BioSpace将这一跌势归因于pelacarsen失利、del-desiran在1型强直性肌营养不良3期试验中失败，以及部分CAR-T研究被暂停。

据pharmaphorum报道，诺华2019年从Ionis引进pelacarsen，首付款1.5亿美元，里程碑付款最高6.5亿美元。BioSpace称诺华推进该药的合作是2023年8月达成的一项协议，36kr则称诺华的累计投入超过4亿美元。此次失利正值公司应对专利悬崖之际。Entresto在2024年销售峰值接近80亿美元，今年上半年不足25亿美元。诺华预计今年因专利到期损失约40亿美元收入。分析师报告显示，Jefferies维持中性评级和110瑞士法郎目标价，花旗重申买入评级，目标价142瑞士法郎。

接下来会发生什么

诺华表示，Lp(a)HORIZON的完整数据将在即将举行的医学大会上公布。DongA Science报道，详细结果定于11月在美国心脏协会年度科学会议上发布。BMO称，此次失败提高了对礼来lepodisiran和安进olpasiran的举证要求，两者均处于后期结局试验阶段。