FDA批准Zanvastro，首个治疗亚历山大病的药物

FDA批准了什么

Zanvastro是一种反义寡核苷酸。它是一段短小的合成链，与GFAP的RNA结合并促使其被切割，星形胶质细胞因此少产生那种会聚集成罗森塔尔纤维的蛋白。这是第一个针对亚历山大病发病机制而非症状的疗法。

治疗方式是每三个月向椎管内注射50 mg，由受过培训的医护人员操作。一年四次鞘内给药。

说明书覆盖从婴儿到成人的各年龄段和各表型，对这样一种异质性很强的疾病来说并不常见。FDA表示，它评估了现有证据，以支持覆盖从婴儿到成人患者的适应症。对于2岁以下患者，由于疾病罕见且缺乏同期对照，直接试验数据有限。FDA依据药代动力学模型和四名接受治疗儿童的安全性数据，将适应症向下延伸。"对于亚历山大病患者及其家庭来说，此前没有任何获批的治疗选择，只有疾病进展过程中的支持性护理，"FDA药物评价与研究中心神经病学一部主任Emily Freilich说。

为何这项罕见病批准在此重要

在这一决定之前，所谓治疗就是在疾病进展过程中处理癫痫发作、发育里程碑丧失、行走困难和颅内压升高。如今家庭有了一个针对疾病进程的获批选项，而且覆盖整个年龄跨度，而不只是某一个亚组。

费城儿童医院脑白质营养不良中心医疗主任Amy Waldman在接受NeurologyLive采访时说，这项批准的意义超出这一种疾病：它是首个获批用于任何脑白质营养不良的反义寡核苷酸，也是首个针对胶质细胞而非神经元的疗法。

对医院药房和专科药房来说，变化落在操作层面。每季度一次的鞘内操作带来配制、储存和处置要求，还要为每年跑四趟的照护者提供咨询，Pharmacy Times报道称。

3期试验显示了什么

关键研究NCT04849741入组49名2岁及以上患者，另有一项针对四名2岁以下儿童的开放标签子研究。Ionis称整个项目共54名参与者，年龄1.5至53岁，分布在八个国家的13个中心，在60周双盲期内按2:1随机分组。50 mg剂量每12周给药一次。

在5岁及以上、基线时行走困难可测量的患者中，50 mg剂量在第61周时的步速较未治疗对照组的最小二乘均值差异约为33.3%。指标为10米步行测试，结果为P = .041。2至4岁儿童改用粗大运动功能量表-88评估：差异22.9分，名义P = .034，接受治疗的儿童改善，而对照组下降。

安全性符合鞘内注射的特点。常见不良反应为呕吐、背痛、咳嗽、头痛和腰椎穿刺后综合征，FDA警告称已有无菌性脑膜炎报告。

三十年找到一个药物靶点

靶点出自威斯康星大学麦迪逊分校。1990年代末，现任比较生物科学荣休教授的Albee Messing与阿拉巴马大学伯明翰分校的Michael Brenner把亚历山大病追溯到GFAP基因的突变。他们的工作也改变了诊断方式，用针对该突变的血液检测取代了侵入性的脑活检。

这一发现始于一次意外：被改造为过表达GFAP的小鼠出现了该病的标志性蛋白团块，即罗森塔尔纤维。随后Waisman中心的Tracy Hagemann建立了改进的啮齿类模型，让团队得以筛选能降低GFAP的药物。研究人员与Ionis合作开发出抑制该蛋白的反义寡核苷酸，首个临床试验于2021年夏天启动。

"对亚历山大病群体来说，这是美好而期盼已久的一天，"Messing说。

谁在销售，接下来是什么

Ionis在美国自行商业化Zanvastro，其他地区由Recordati负责销售。BioSpace称这是该公司独立神经病学管线推出的首个上市产品。

路透社援引William Blair四月的一份估算，称年销售峰值可能达到约29500万美元。该药拥有孤儿药、快速通道、突破性疗法、罕见儿科疾病和优先审评券资格，在亚历山大病领域没有FDA批准的竞争对手。

Ionis已在销售包括Spinraza、Wainua和Qalsody在内的神经病学药物，其管线还包括Angelman综合征、朊病毒病、多系统萎缩和亨廷顿病项目。

患病率数据因来源而异。FDA称亚历山大病在全球的患病率低于百万分之一，而Ionis估计全球约为100万至300万分之一。该病在美国影响不到1000人。