FDA lässt Zanvastro zu, das erste Medikament gegen die Alexander-Krankheit

Was die FDA zugelassen hat

Zanvastro ist ein Antisense-Oligonukleotid: ein kurzer synthetischer Strang, der an die GFAP-RNA bindet und deren Spaltung auslöst. So bilden Astrozyten weniger von jenem Protein, das sich zu Rosenthal-Fasern zusammenballt. Es ist die erste Therapie, die am Mechanismus der Alexander-Krankheit ansetzt und nicht an ihren Symptomen.

Die Behandlung besteht aus einer 50-mg-Injektion in den Spinalkanal alle drei Monate, verabreicht von medizinischem Fachpersonal. Das sind vier intrathekale Dosen im Jahr.

Die Zulassung gilt für Säuglinge bis Erwachsene und über alle Phänotypen hinweg, was bei einer derart heterogenen Erkrankung ungewöhnlich ist. Die FDA erklärte, sie habe die verfügbaren Belege für eine Indikation geprüft, die Patienten vom Säuglingsalter bis ins Erwachsenenalter umfasst. Bei Kindern unter 2 Jahren waren direkte Studiendaten wegen der Seltenheit der Erkrankung und des Fehlens einer zeitgleichen Kontrollgruppe begrenzt. Die FDA stützte sich auf pharmakokinetische Modellierungen und Sicherheitsdaten von vier behandelten Kindern, um die Indikation nach unten auszuweiten. „Für Patienten mit der Alexander-Krankheit und ihre Familien gab es keine zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten, nur unterstützende Pflege, während die Krankheit fortschreitet", sagte Emily Freilich, Leiterin der Abteilung Neurologie I im Center for Drug Evaluation and Research der FDA.

Warum eine Zulassung für seltene Krankheiten hier zählt

Bis zu dieser Entscheidung bedeutete die Versorgung, Anfälle, den Verlust von Entwicklungsschritten, Gehschwierigkeiten und erhöhten Hirndruck zu behandeln, während die Krankheit fortschritt. Familien haben jetzt eine zugelassene Option, die in den Krankheitsprozess eingreift, und sie gilt über die gesamte Lebensspanne statt nur für eine Untergruppe.

Amy Waldman, medizinische Leiterin des Leukodystrophy Center am Children's Hospital of Philadelphia, sagte in einem Interview mit NeurologyLive, die Zulassung reiche über diese eine Erkrankung hinaus: Es sei das erste Antisense-Oligonukleotid, das für eine Leukodystrophie zugelassen wurde, und die erste Therapie, die auf Gliazellen statt auf Neuronen zielt.

Für Krankenhaus- und Fachapotheken ändert sich der Betrieb. Ein intrathekaler Eingriff alle drei Monate bringt Anforderungen an Zubereitung, Lagerung und Handhabung mit sich, dazu Beratung für pflegende Angehörige, die viermal im Jahr die Reise antreten, berichtete Pharmacy Times.

Was die Phase-3-Studie zeigte

Die pivotale Studie NCT04849741 schloss 49 Patienten ab 2 Jahren ein, dazu eine separate offene Teilstudie mit vier Kindern unter 2 Jahren. Ionis beschreibt das gesamte Programm mit 54 Teilnehmern im Alter von 1,5 bis 53 Jahren an 13 Standorten in acht Ländern, randomisiert im Verhältnis 2:1 über einen 60-wöchigen doppelblinden Zeitraum. Die Dosis von 50 mg wurde alle 12 Wochen gegeben.

Bei Patienten ab 5 Jahren mit messbaren Gehschwierigkeiten zu Studienbeginn ergab die 50-mg-Dosis in Woche 61 eine Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte von etwa 33,3% bei der Gehgeschwindigkeit gegenüber unbehandelten Kontrollen. Gemessen wurde mit dem 10-Meter-Gehtest, das Ergebnis trug P = .041. Kinder im Alter von 2 bis 4 Jahren wurden stattdessen mit der Gross Motor Function Measure-88 bewertet: eine Differenz von 22,9 Punkten, nominal P = .034, wobei sich die behandelten Kinder verbesserten, während die Kontrollen schlechter wurden.

Die Sicherheit entsprach einer intrathekalen Injektion. Häufige Nebenwirkungen waren Erbrechen, Rückenschmerzen, Husten, Kopfschmerzen und das Post-Lumbalpunktions-Syndrom, und die FDA warnt, dass aseptische Meningitis gemeldet wurde.

Dreißig Jahre bis zum Angriffspunkt

Der Angriffspunkt stammt aus UW-Madison. In den späten 1990er Jahren führten Albee Messing, heute emeritierter Professor für vergleichende Biowissenschaften, und Michael Brenner von der University of Alabama at Birmingham die Alexander-Krankheit auf Mutationen im Gen für GFAP zurück. Ihre Arbeit veränderte auch die Diagnose: Statt invasiver Hirnbiopsien genügen heute Bluttests auf die Mutation.

Der Befund begann mit einem Zufall: Mäuse, die gentechnisch zur Überexpression von GFAP gebracht wurden, entwickelten die Proteinablagerungen, bekannt als Rosenthal-Fasern, die das Kennzeichen der Krankheit sind. Tracy Hagemann am Waisman Center baute anschließend verbesserte Nagetiermodelle, mit denen das Team nach Wirkstoffen suchen konnte, die GFAP senken. Gemeinsam mit Ionis entwickelten die Forscher Antisense-Oligonukleotide zur Unterdrückung des Proteins, und im Sommer 2021 begann die erste Studie am Menschen.

„Das ist ein wunderbarer und lang erwarteter Tag für die Gemeinschaft der Alexander-Krankheit", sagte Messing.

Wer es verkauft und was als Nächstes kommt

Ionis vermarktet Zanvastro in den USA selbst, außerhalb der USA übernimmt Recordati den Vertrieb. BioSpace nannte es das erste vermarktete Produkt aus der eigenständigen Neurologie-Pipeline des Unternehmens.

Reuters zitierte eine Schätzung von William Blair aus dem April, wonach der jährliche Spitzenumsatz etwa 295.000.000 Dollar erreichen könnte. Das Medikament trägt die Auszeichnungen Orphan Drug, Fast Track, Breakthrough Therapy, Rare Pediatric Disease und Priority Review Voucher, und es hat bei der Alexander-Krankheit keinen von der FDA zugelassenen Konkurrenten.

Ionis verkauft bereits Neurologie-Medikamente wie Spinraza, Wainua und Qalsody, und seine Pipeline umfasst Programme zu Angelman-Syndrom, Prionenerkrankungen, multipler Systematrophie und Huntington-Krankheit.

Die Prävalenzangaben unterscheiden sich je nach Quelle. Die FDA gibt die Alexander-Krankheit mit weniger als 1.000.000 Menschen weltweit an, während Ionis weltweit etwa 1.000.000 bis 3.000.000 Menschen schätzt. In den USA sind weniger als 1.000 Menschen betroffen.