La FDA approva Zanvastro, primo farmaco per la malattia di Alexander

Cosa ha autorizzato la FDA

Zanvastro è un oligonucleotide antisenso: un breve filamento sintetico che si lega all'RNA della GFAP e ne provoca il taglio, così gli astrociti producono meno della proteina che si aggrega in fibre di Rosenthal. È la prima terapia che agisce sul meccanismo della malattia di Alexander e non sui sintomi.

Il trattamento consiste in un'iniezione da 50 mg nel canale spinale ogni tre mesi, somministrata da un professionista sanitario formato. Sono quattro dosi intratecali all'anno.

L'indicazione copre i pazienti dall'infanzia all'età adulta, in tutti i fenotipi, cosa insolita per una malattia così eterogenea. La FDA ha dichiarato di aver valutato le prove disponibili a sostegno di un'indicazione che comprende i pazienti dall'infanzia all'età adulta. Per i pazienti sotto i 2 anni, i dati diretti degli studi erano limitati dalla rarità della patologia e dall'assenza di un controllo concorrente. La FDA si è basata su modelli farmacocinetici e su dati di sicurezza di quattro bambini trattati per estendere l'indicazione verso il basso. "Per i pazienti con malattia di Alexander e le loro famiglie non esistevano opzioni terapeutiche approvate, solo cure di supporto mentre la malattia progrediva", ha detto Emily Freilich, direttrice della Division of Neurology I del Center for Drug Evaluation and Research della FDA.

Perché qui conta un'approvazione per una malattia rara

Fino a questa decisione, la cura significava gestire crisi epilettiche, perdita delle tappe dello sviluppo, difficoltà a camminare e aumento della pressione nel cervello mentre la malattia avanzava. Le famiglie hanno ora un'opzione autorizzata che agisce sul processo patologico, e vale per tutta la fascia d'età invece che per un solo sottogruppo.

Amy Waldman, direttrice medica del Leukodystrophy Center del Children's Hospital of Philadelphia, ha detto in un'intervista a NeurologyLive che l'approvazione va oltre questa singola malattia: è il primo oligonucleotide antisenso approvato per una leucodistrofia e la prima terapia diretta alle cellule gliali invece che ai neuroni.

Per le farmacie ospedaliere e specialistiche il cambiamento è operativo. Una procedura intratecale ogni tre mesi comporta requisiti di preparazione, conservazione e manipolazione, oltre al supporto ai caregiver che dovranno affrontare il viaggio quattro volte l'anno, ha riportato Pharmacy Times.

Cosa ha mostrato lo studio di fase 3

Lo studio registrativo, NCT04849741, ha arruolato 49 pazienti di età pari o superiore a 2 anni, con un sottostudio separato in aperto su quattro bambini sotto i 2 anni. Ionis descrive il programma complessivo come 54 partecipanti dai 1,5 ai 53 anni in 13 centri di otto paesi, randomizzati 2:1 in un periodo in doppio cieco di 60 settimane. La dose da 50 mg è stata somministrata ogni 12 settimane.

Nei pazienti dai 5 anni in su con difficoltà di deambulazione misurabile al basale, la dose da 50 mg ha prodotto una differenza media dei minimi quadrati di circa il 33,3% nella velocità del cammino alla settimana 61 rispetto ai controlli non trattati. La misura era il 10-Meter Walk Test, e il risultato aveva P = .041. I bambini dai 2 ai 4 anni sono stati valutati invece con la Gross Motor Function Measure-88: una differenza di 22,9 punti, P nominale = .034, con i bambini trattati in miglioramento mentre i controlli peggioravano.

La sicurezza è stata quella di un'iniezione intratecale. Le reazioni avverse comuni sono state vomito, mal di schiena, tosse, cefalea e sindrome post-puntura lombare, e la FDA avverte che sono stati segnalati casi di meningite asettica.

Trent'anni per arrivare a un bersaglio terapeutico

Il bersaglio è nato alla UW-Madison. Alla fine degli anni 1990 Albee Messing, oggi professore emerito di scienze biosanitarie comparate, e Michael Brenner dell'University of Alabama at Birmingham ricondussero la malattia di Alexander a mutazioni nel gene della GFAP. Il loro lavoro cambiò anche la diagnosi, sostituendo le biopsie cerebrali invasive con esami del sangue per la mutazione.

La scoperta partì da un incidente: topi modificati per sovraesprimere la GFAP svilupparono gli aggregati proteici, noti come fibre di Rosenthal, che sono il segno distintivo della malattia. Tracy Hagemann del Waisman Center costruì poi modelli roditori migliorati che permisero al gruppo di cercare farmaci in grado di abbassare la GFAP. Lavorando con Ionis, i ricercatori svilupparono oligonucleotidi antisenso per sopprimere la proteina, e il primo studio sull'uomo iniziò nell'estate del 2021.

"Questo è un giorno meraviglioso e a lungo atteso per la comunità della malattia di Alexander", ha detto Messing.

Chi lo vende e cosa viene dopo

Ionis commercializza Zanvastro negli Stati Uniti in proprio, con Recordati che gestisce le vendite altrove. BioSpace lo ha definito il primo prodotto commercializzato dalla pipeline neurologica indipendente dell'azienda.

Reuters ha citato una stima di aprile di William Blair secondo cui il picco di vendite annuali potrebbe raggiungere circa 295.000.000 di dollari. Il farmaco ha le designazioni Orphan Drug, Fast Track, Breakthrough Therapy, Rare Pediatric Disease e Priority Review Voucher, e non ha concorrenti approvati dalla FDA nella malattia di Alexander.

Ionis vende già farmaci neurologici tra cui Spinraza, Wainua e Qalsody, e la sua pipeline comprende programmi nella sindrome di Angelman, nella malattia da prioni, nell'atrofia multisistemica e nella malattia di Huntington.

I dati di prevalenza variano secondo la fonte. La FDA colloca la malattia di Alexander sotto 1 caso su 1.000.000 di persone nel mondo, mentre Ionis stima circa da 1 su 1.000.000 a 1 su 3.000.000 di persone nel mondo. La malattia colpisce meno di 1.000 persone negli Stati Uniti.