FDA zatwierdza Zanvastro, pierwszy lek na chorobę Alexandra

Co dopuściła FDA

Zanvastro jest oligonukleotydem antysensownym: krótką syntetyczną nicią, która wiąże RNA GFAP i wywołuje jego cięcie, dzięki czemu astrocyty wytwarzają mniej białka skupiającego się we włóknach Rosenthala. To pierwsza terapia wymierzona w mechanizm choroby Alexandra, a nie w jej objawy.

Leczenie to wstrzyknięcie 50 mg do kanału kręgowego co trzy miesiące, podawane przez przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia. Cztery dawki dokanałowe w roku.

Charakterystyka obejmuje chorych od niemowląt po dorosłych, w różnych fenotypach, co przy tak niejednorodnej chorobie jest rzadkością. FDA podała, że oceniła dostępne dowody na poparcie wskazania obejmującego pacjentów od niemowlęctwa do dorosłości. U chorych poniżej 2. roku życia bezpośrednie dane z badań ograniczała rzadkość choroby i brak równoległej grupy kontrolnej. Agencja oparła się na modelowaniu farmakokinetycznym i danych o bezpieczeństwie od czworga leczonych dzieci, żeby rozciągnąć wskazanie na młodszych pacjentów. „Dla pacjentów z chorobą Alexandra i ich rodzin nie było dotąd żadnych zatwierdzonych opcji leczenia, tylko opieka wspomagająca, gdy choroba postępowała”, powiedziała Emily Freilich, dyrektorka Division of Neurology I w Centrum Oceny i Badań nad Lekami FDA.

Dlaczego ta zgoda ma tu znaczenie

Do tej decyzji leczenie oznaczało opanowywanie napadów padaczkowych, utraty kolejnych etapów rozwoju, trudności w chodzeniu i podwyższonego ciśnienia w mózgu, gdy choroba postępowała. Rodziny mają teraz zarejestrowaną opcję działającą na proces chorobowy, dopuszczoną w całym przedziale wiekowym, a nie dla jednej podgrupy.

Amy Waldman, dyrektorka medyczna Leukodystrophy Center w Children's Hospital of Philadelphia, powiedziała w wywiadzie dla NeurologyLive, że zgoda wykracza poza tę jedną chorobę: to pierwszy oligonukleotyd antysensowny dopuszczony w jakiejkolwiek leukodystrofii i pierwsza terapia celująca w komórki gleju, a nie w neurony.

Dla szpitali i aptek specjalistycznych zmiana jest operacyjna. Zabieg dokanałowy raz na kwartał niesie wymogi dotyczące przygotowania, przechowywania i obchodzenia się z lekiem, a do tego rozmowy z opiekunami, którzy będą odbywać tę podróż cztery razy w roku, podał Pharmacy Times.

Co pokazało badanie fazy 3

Badanie rejestracyjne, NCT 4 849 741, objęło 49 pacjentów w wieku 2 lat i starszych, a osobne otwarte podbadanie objęło czworo dzieci poniżej 2. roku życia. Ionis opisuje cały program jako 54 uczestników w wieku od 1,5 do 53 lat w 13 ośrodkach w ośmiu krajach, losowo przydzielonych w stosunku 2:1 na 60 tygodni podwójnie zaślepionej fazy. Dawkę 50 mg podawano co 12 tygodni.

U pacjentów w wieku 5 lat i starszych z mierzalnymi trudnościami w chodzeniu na początku badania dawka 50 mg dała około 33,3% różnicy w szybkości chodu w 61. tygodniu wobec nieleczonej grupy kontrolnej, licząc średnią najmniejszych kwadratów. Miara to 10-Meter Walk Test, a wynik miał P = .041. Dzieci w wieku od 2 do 4 lat oceniano skalą Gross Motor Function Measure-88: różnica 22,9 punktu, nominalne P = .034, przy czym leczone dzieci poprawiały się, a dzieci z grupy kontrolnej pogarszały.

Bezpieczeństwo odpowiadało wstrzyknięciu dokanałowemu. Częste działania niepożądane to wymioty, ból pleców, kaszel, ból głowy i zespół po nakłuciu lędźwiowym, a FDA ostrzega, że zgłaszano jałowe zapalenie opon mózgowych.

Trzydzieści lat do celu leku

Cel wyszedł z UW-Madison. Pod koniec lat 90., około 1 990 roku, Albee Messing, dziś profesor emeritus nauk porównawczych, i Michael Brenner z University of Alabama at Birmingham powiązali chorobę Alexandra z mutacjami w genie GFAP. Ich praca zmieniła też diagnostykę: inwazyjne biopsje mózgu zastąpiły badania krwi na obecność mutacji.

Odkrycie zaczęło się od przypadku: myszy zmodyfikowane tak, by nadprodukowały GFAP, miały skupiska białka zwane włóknami Rosenthala, które są znakiem rozpoznawczym choroby. Tracy Hagemann z Waisman Center zbudowała potem lepsze modele gryzoni, które pozwoliły zespołowi szukać leków obniżających GFAP. We współpracy z Ionis badacze opracowali oligonukleotydy antysensowne tłumiące to białko, a pierwsze badanie z udziałem ludzi ruszyło latem 2 021 roku.

„To wspaniały i długo wyczekiwany dzień dla społeczności chorych na chorobę Alexandra”, powiedział Messing.

Kto sprzedaje lek i co dalej

Ionis sam komercjalizuje Zanvastro w USA, a Recordati zajmuje się sprzedażą poza tym rynkiem. BioSpace nazwał go pierwszym produktem rynkowym z niezależnego pipeline'u neurologicznego firmy.

Reuters przytoczył kwietniowy szacunek William Blair: szczytowa roczna sprzedaż mogłaby sięgnąć około 295 mln dol. Lek ma oznaczenia leku sierocego, ścieżki przyspieszonej, terapii przełomowej, rzadkiej choroby pediatrycznej i bonu na priorytetowy przegląd, a w chorobie Alexandra nie ma konkurenta zatwierdzonego przez FDA.

Ionis sprzedaje już leki neurologiczne, w tym Spinraza, Wainua i Qalsody, a w pipeline ma programy w zespole Angelmana, chorobach prionowych, zaniku wieloukładowym i chorobie Huntingtona.

Dane o częstości występowania różnią się w zależności od źródła. FDA podaje częstość poniżej 1 na 1 mln osób na świecie, Ionis szacuje od 1 na 1 mln do 1 na 3 mln osób na świecie. W USA choruje mniej niż 1 000 osób.