La FDA approuve Zanvastro, premier médicament contre la maladie d'Alexander

Ce que la FDA a autorisé

Zanvastro est un oligonucléotide antisens : un court brin synthétique qui se lie à l'ARN de la GFAP et déclenche son clivage, si bien que les astrocytes produisent moins de la protéine qui s'agrège en fibres de Rosenthal. C'est la première thérapie qui vise le mécanisme de la maladie d'Alexander, et non ses symptômes.

Le traitement consiste en une injection de 50 mg dans le canal rachidien tous les trois mois, administrée par un professionnel de santé formé. Soit quatre doses intrathécales par an.

L'étiquetage couvre les nourrissons comme les adultes, tous phénotypes confondus, ce qui est inhabituel pour une maladie aussi hétérogène. La FDA indique avoir évalué les données disponibles à l'appui d'une indication couvrant les patients du nourrisson à l'âge adulte. Pour les patients de moins de 2 ans, les données directes d'essais étaient limitées par la rareté de la maladie et l'absence de contrôle concomitant. La FDA s'est appuyée sur une modélisation pharmacocinétique et sur les données de sécurité de quatre enfants traités pour étendre l'indication vers le bas. « Pour les patients atteints de la maladie d'Alexander et leurs familles, il n'existait aucune option thérapeutique approuvée, seulement des soins de support pendant que la maladie progresse », a déclaré Emily Freilich, directrice de la Division of Neurology I au Center for Drug Evaluation and Research de la FDA.

Pourquoi une autorisation en maladie rare compte ici

Jusqu'à cette décision, la prise en charge consistait à gérer les crises, la perte des étapes du développement, les difficultés à marcher et l'hypertension intracrânienne pendant que la maladie progressait. Les familles disposent désormais d'une option autorisée qui agit sur le processus pathologique, et elle est validée sur toute la tranche d'âge plutôt que pour un seul sous-groupe.

Amy Waldman, directrice médicale du Leukodystrophy Center au Children's Hospital of Philadelphia, a déclaré dans un entretien à NeurologyLive que cette approbation dépasse ce seul trouble : c'est le premier oligonucléotide antisens approuvé pour une leucodystrophie et la première thérapie dirigée contre les cellules gliales plutôt que contre les neurones.

Pour les pharmacies hospitalières et spécialisées, le changement est opérationnel. Une procédure intrathécale trimestrielle implique des exigences de préparation, de stockage et de manipulation, ainsi qu'un accompagnement des aidants qui feront le déplacement quatre fois par an, rapporte Pharmacy Times.

Ce qu'a montré l'essai de phase 3

L'étude pivot, NCT04849741, a inclus 49 patients âgés de 2 ans et plus, avec une sous-étude ouverte distincte de quatre enfants de moins de 2 ans. Ionis décrit le programme global comme 54 participants âgés de 1,5 à 53 ans, dans 13 sites de huit pays, randomisés 2:1 sur une période en double aveugle de 60 semaines. La dose de 50 mg était administrée toutes les 12 semaines.

Chez les patients de 5 ans et plus présentant une difficulté à marcher mesurable au départ, la dose de 50 mg a produit une différence des moyennes des moindres carrés d'environ 33,3 % sur la vitesse de marche à la semaine 61 par rapport aux témoins non traités. La mesure était le test de marche de 10 mètres, et le résultat donne P = .041. Les enfants de 2 à 4 ans ont été évalués avec le Gross Motor Function Measure-88 : une différence de 22,9 points, P nominal = .034, les enfants traités s'améliorant tandis que les témoins régressaient.

Le profil de sécurité correspond à celui d'une injection intrathécale. Les effets indésirables fréquents étaient les vomissements, les douleurs dorsales, la toux, les céphalées et le syndrome post-ponction lombaire, et la FDA signale des cas de méningite aseptique.

Trente ans jusqu'à une cible thérapeutique

La cible vient de l'UW-Madison. À la fin des années 1990, Albee Messing, aujourd'hui professeur émérite de sciences biologiques comparées, et Michael Brenner de l'University of Alabama at Birmingham ont relié la maladie d'Alexander à des mutations du gène de la GFAP. Leurs travaux ont aussi changé le diagnostic, remplaçant les biopsies cérébrales invasives par des tests sanguins de la mutation.

La découverte est née d'un accident : des souris modifiées pour surexprimer la GFAP ont développé les agrégats protéiques, appelés fibres de Rosenthal, qui signent la maladie. Tracy Hagemann au Waisman Center a ensuite construit des modèles rongeurs améliorés qui ont permis à l'équipe de cribler des médicaments abaissant la GFAP. Avec Ionis, les chercheurs ont mis au point des oligonucléotides antisens pour supprimer la protéine, et le premier essai chez l'humain a commencé à l'été 2021.

« C'est un jour merveilleux et longtemps attendu pour la communauté de la maladie d'Alexander », a déclaré Messing.

Qui le commercialise et ce qui suit

Ionis commercialise Zanvastro lui-même aux États-Unis, Recordati assurant les ventes ailleurs. BioSpace le présente comme le premier produit commercialisé issu du pipeline indépendant de neurologie de l'entreprise.

Reuters cite une estimation de William Blair datée d'avril, selon laquelle les ventes annuelles de pointe pourraient atteindre environ 295 millions de dollars. Le médicament bénéficie des désignations Orphan Drug, Fast Track, Breakthrough Therapy, Rare Pediatric Disease et Priority Review Voucher, et il n'a aucun concurrent approuvé par la FDA dans la maladie d'Alexander.

Ionis commercialise déjà des médicaments de neurologie, dont Spinraza, Wainua et Qalsody, et son pipeline comprend des programmes dans le syndrome d'Angelman, les maladies à prions, l'atrophie multisystématisée et la maladie de Huntington.

Les chiffres de prévalence varient selon les sources. La FDA situe la maladie d'Alexander à moins d'une personne sur 1 million dans le monde, tandis qu'Ionis l'estime à environ 1 personne sur 1 million à 3 millions dans le monde. La maladie touche moins de 1 000 personnes aux États-Unis.