肝脏活检证实碱基编辑在患者体内修正了一个基因

靠活检，不是靠验血

汉诺威医学院和上海仁济医院的研究者在《Journal of Hepatology》上发表了这一病例。患者患有严重的PiZZ型α1抗胰蛋白酶缺乏症。SERPINA1基因的突变使肝细胞产生错误折叠的蛋白，这种蛋白损伤肝脏，并减少肺部所依赖的功能蛋白。碱基编辑通过化学反应改动单个DNA字母，不引入预先设定的双链断裂，这使它区别于较早的编辑方法。目标是在源头做精准修复，而不是借病毒载体补上一个正常基因拷贝。

结果是嵌合状态。肝细胞中混合了完全修正的PiMM细胞、部分修正的PiMZ细胞和未编辑的PiZZ细胞。

医生通常不把PiMZ与PiZZ所导致的严重疾病表型联系在一起，因此许多肝细胞上的部分修正可能具有临床分量。该病例并不能证明这种嵌合修正已经降低了肝病或肺病风险。研究者在所分析的活检样本中未发现可检出的旁观者编辑或脱靶改变。这一结论只适用于那次分析和随访期，不涵盖长期安全性。患者体内出现了稳定且具有临床意义的功能性AAT蛋白血药水平，说明被编辑的细胞恢复了有产出的蛋白合成。

单个病例的局限

一次活检就是一位患者在一个时间点的情况。

公司另行报告的四名参与者数据中，有一份活检显示第10周时靶位点修正率为54%。截至数据截止时，公司未记录到与治疗相关的3级或更高级别不良事件。这些数字仍需独立的临床验证。四名参与者在单一截止点的数据无法确定疗效。

该疗法仍处于研究阶段。它不是已获批的增强疗法替代方案，也不能替代针对晚期AATD相关肝损伤的肝移植。

持久性是悬而未决的问题。一份已发表的活检无法确定被修正的细胞能维持多久，也无法显示在人群规模上结局是否改善，或更长时间随访中是否出现罕见不良反应。现有证据尚未确立肺病结局。

一剂了事并不等于简单

同一周还出现了一场关于一次性用药的更广泛讨论。

密歇根大学健康中心的Eric D. Smith和Venkatesh L. Murthy在《JAMA Internal Medicine》上发表了一篇观点文章，11月3日对外发布。他们指出，研究者已发现超过6000种罕见遗传病，目前只有一小部分拥有可治疗的靶点。基因疗法已在脊髓性肌萎缩症和镰状细胞病上取得成果。研究者现在在问，同样的思路能否用于管理高胆固醇、心脏病、肥胖和糖尿病。这意味着要治疗并未面临致命疾病的人。

重复给药是实际的难点。密歇根大学健康中心的作者解释，许多基因疗法用改造过的病毒把遗传指令送入细胞，免疫系统能识别这些递送载体并作出反应。因此即便疗效开始减退，再次给予同样的治疗也可能困难甚至不可能。现有疗法针对的也是体细胞，即身体中不参与生殖的细胞，而不是生殖系细胞。

小鼠仍走在患者前面

一个临床前项目显示出，实验室距离那样的活检结果还有多远。

在牛津，一个团队用基因组编辑开启ζ-珠蛋白，而不是修复本身有缺陷的α-珠蛋白基因。ζ-珠蛋白是一个胚胎期的类α珠蛋白基因，通常在受孕后约六到七周沉默。《Nature Genetics》发表了这项工作，Progress Educational Trust于11月2日报道。在血红蛋白Bart's水肿胎综合征的小鼠模型中，被编辑的胚胎存活到妊娠晚期，并发育出接近正常的红细胞。在来自患者的血液干细胞中，编辑重新激活了ζ-珠蛋白。这些细胞产生的类α珠蛋白约为正常水平的一半。

研究者尚未在患者身上证明半正常水平的产出。研究者表示，在人类血液干细胞中的安全性尚未确立，包括脱靶效应和长期植入。目前还没有针对α-地中海贫血的同等基因组编辑疗法。

“我们的研究表明，对调控DNA做小的改动，可以重新激活一个在发育早期之后通常被沉默的胚胎基因，”Siyu Liu博士说。他是该研究的第一作者。

监管与资金

FDA于11月2日发布指南草案，可能允许多种相关的、针对具体患者的基因组编辑疗法归入同一份生物制品许可申请。其机制是“个体化特征空间”，它界定了编辑组件在保持于同一许可之内时可以有多大差异。该空间内的新变体将被视为生产变更，需要提交带体外证据的BLA补充申请，而不是全新的申请。

“这份指南为申办方提供了所需的监管清晰度，以便开发针对每位患者独特基因构成的疗法，”Kyle Diamantas说。他是食品和药物代理专员。FDA可能修订草案。公众意见征询持续到2026年11月27日。

资金则在Ultragenyx朝相反方向流动。公司于11月3日表示将裁减20%的员工，并放弃一项威尔逊病基因疗法。该季度带来了两项FDA批准，以及在Angelman综合征上的一次挫折，Endpoints News报道。

在英国，曼彻斯特大学NHS基金会信托于10月23日表示，首位英国患者已完成针对镰状细胞病的基因编辑疗法。患者当中的意愿并不一致。一项针对21名家族性心肌病成年人的质性研究中，约三分之一的人表示，假如条件允许，他们会在FDA批准后很快加入试验或采用该疗法。这只是一个小规模访谈样本，不是人群调查。