FDA指南草案提议：一份生物制品许可申请可覆盖针对不同突变的基因编辑疗法

一份申请，多种突变

据BioSpace报道，指南草案提出“个体化特征空间”（IFS），用来界定一组参数：把同一产品的不同变体归入一批定制疗法。BMO Capital Markets分析师在周四发给投资者的报告中称，IFS将支撑一份贯穿所有变体的单一生物制品许可申请（BLA）。每增加一个变体，企业都必须证明其安全性和活性可预测。

实际操作中，一份申请可以覆盖针对不同致病突变的基因编辑疗法，不必为每一种突变单独提交BLA。H.C. Wainwright在周三的报告中称，该提议把FDA的“合理作用机制”路径变成了“BLA蓝图”。分析师表示，它“把个体化‘产品变体’概念转化为可操作的许可框架，并以碱基编辑作为模板模式”。

该文件属于指南草案，因此这一框架尚未最终确定。

想法从何而来

时任生物制品评价与研究中心主任的Peter Marks在2024年5月美国基因与细胞治疗学会第27届年会上提出了这一主张。“基因组里有很多核苷酸都可能出错，”他说，“我不认为我们一年能接待三十亿次FDA来访。”

Marks表示，针对肝脏、面向多种疾病的CRISPR构建体将“99.9%相同”。这样一来，企业可以搭建生产平台，以“简便得多的方式”制造疗法。CBER基因治疗1部主任Andrew Byrnes在FDA的一场网络研讨会上打了个更简单的比方：人类基因组是“一本有三十亿个字母的巨型说明书”，而遗传病可能由“一个错字”引起，且这个错字因人而异。

现任CBER主任Karim Mikhail对BioSpace表示，这份指南提供了“一条经过调整的路径，让这些批准能以更快的速度完成”。

哪些公司可能用得上

据BioSpace报道，至少有两家生物技术公司已有在研产品可能受益：Beam Therapeutics和Prime Medicine。总部位于马萨诸塞州剑桥的Beam采用碱基编辑，只改变单个DNA字母，不切断双螺旋的两条链。公司正在为α-1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病Ia型以及苯丙酮尿症（PKU）等疾病开发精准基因药物。

针对PKU，Beam正在1/2期试验中开发BEAM-304。该疗法旨在纠正苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因中的突变。在多数北欧人群中，四种特定突变导致PKU。H.C. Wainwright认为，“BEAM-304向导分子组合可能产生的排列”符合指南草案的适用范围。该机构称，这项1/2期研究的设计覆盖多种导致PKU的突变，是“该领域的一个里程碑式进展”。

被BMO列为另一个潜在受益者的Prime Medicine，正在开发基于先导编辑的基因药物。

平台化为何重要

Danaher基因组药物首席技术官Sadik Kassim表示，个体化疗法不适合传统的药物开发模式。他说，企业正在追求“平台化”：把共同的生产流程标准化，只对向导RNA等有限要素按每位患者进行定制。

Integrated DNA Technologies总裁Ajay Gannerkote表示，许多CRISPR疗法仍属定制。其生产没有标准化，也不易重复，导致周期长、成本高。