Una biopsia del fegato conferma che il base editing ha corretto un gene in un paziente

Una biopsia, non un esame del sangue

Ricercatori della Hannover Medical School e del Renji Hospital di Shanghai hanno pubblicato il caso sul Journal of Hepatology. Al centro c'è un paziente con grave carenza di alfa-1 antitripsina PiZZ. Una mutazione nel gene SERPINA1 fa produrre alle cellule del fegato una proteina mal ripiegata che danneggia il fegato e riduce la proteina funzionante da cui dipendono i polmoni. Il base editing modifica chimicamente una singola lettera del DNA senza introdurre un taglio programmato a doppio filamento, e questo lo distingue dagli approcci di editing più vecchi. L'obiettivo è una riparazione precisa alla fonte, non l'aggiunta di una copia funzionante del gene tramite un vettore virale.

Il risultato è stato un mosaico. Le cellule del fegato erano un misto di cellule PiMM completamente corrette, cellule PiMZ parzialmente corrette e cellule PiZZ non modificate.

I medici di norma non associano il genotipo PiMZ al fenotipo grave che causa il PiZZ, quindi una correzione parziale diffusa su molte cellule del fegato può avere un peso clinico. Il caso non dimostra che la correzione a mosaico abbia già ridotto il rischio di malattia al fegato o ai polmoni. Nella biopsia analizzata i ricercatori non hanno trovato modifiche collaterali né alterazioni fuori bersaglio rilevabili. Quel risultato vale per quell'analisi e per il periodo di follow-up. Non copre la sicurezza a lungo termine. Il paziente ha sviluppato livelli ematici stabili e clinicamente significativi di proteina AAT funzionante, il che suggerisce che le cellule modificate abbiano ripreso a produrre proteina.

I limiti di un solo caso

Una biopsia è un paziente in un momento preciso.

Dati aziendali riferiti separatamente su quattro partecipanti includevano una biopsia che mostrava una correzione del 54% nel sito bersaglio a 10 settimane. L'azienda non ha registrato eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento al momento del cutoff dei dati. Quei numeri richiedono ancora una validazione clinica indipendente. Quattro partecipanti a un singolo cutoff non bastano a stabilire l'efficacia.

La terapia resta sperimentale. Non è un'alternativa approvata alla terapia di aumento e non sostituisce il trapianto di fegato nei casi avanzati di danno epatico legato alla carenza di AAT.

La durata è la domanda aperta. Una biopsia pubblicata non può stabilire per quanto tempo persistano le cellule corrette. Non può mostrare se gli esiti migliorano su scala di popolazione né se compaiono effetti avversi rari con un follow-up più lungo. Le prove attuali non stabiliscono ancora gli esiti sulla malattia polmonare.

Perché una sola dose non è automaticamente semplice

La stessa settimana ha portato un dibattito più ampio sulla medicina a dose unica.

Eric D. Smith e Venkatesh L. Murthy di University of Michigan Health hanno pubblicato una prospettiva su JAMA Internal Medicine, con diffusione il 3 novembre. Osservano che i ricercatori hanno identificato più di 6.000 malattie genetiche rare. Solo una piccola parte ha oggi bersagli trattabili. Le terapie geniche hanno già ottenuto successi contro l'atrofia muscolare spinale e la malattia falciforme. Ora i ricercatori si chiedono se lo stesso approccio possa gestire colesterolo alto, malattie cardiache, obesità e diabete. Questo significa trattare persone che non affrontano una malattia fatale.

La necessità di ridosare è il nodo pratico. Gli autori di University of Michigan Health spiegano che molte terapie geniche usano virus modificati per portare istruzioni genetiche nelle cellule. Il sistema immunitario può riconoscere quei veicoli di consegna e reagire. Somministrare di nuovo la stessa terapia può quindi essere difficile o impossibile, anche se i suoi benefici iniziano a svanire. Le terapie attuali colpiscono inoltre le cellule somatiche, le cellule non riproduttive del corpo, e non le cellule della linea germinale.

I topi sono ancora più avanti dei pazienti

Un programma preclinico mostra quanto il laboratorio sia ancora lontano da un risultato di biopsia come quello.

A Oxford un gruppo ha usato l'editing del genoma per accendere la zeta-globina invece di riparare i geni difettosi dell'alfa-globina. La zeta-globina è un gene globinico embrionale simile all'alfa che di norma si spegne circa sei o sette settimane dopo il concepimento. Nature Genetics ha pubblicato il lavoro e il Progress Educational Trust lo ha riferito il 2 novembre. In un modello murino della sindrome da idrope fetale di Bart, gli embrioni modificati sono sopravvissuti fino alla tarda gravidanza e hanno sviluppato globuli rossi quasi normali. Nelle cellule staminali del sangue dei pazienti le modifiche hanno riattivato la zeta-globina. Le cellule producevano circa metà del livello normale di globina simile all'alfa.

I ricercatori non hanno dimostrato una produzione pari a metà del normale nei pazienti. Dicono che la sicurezza nelle cellule staminali del sangue umane non è stabilita, compresi gli effetti fuori bersaglio e l'attecchimento a lungo termine. Al momento non esiste una terapia equivalente di editing del genoma per l'alfa-talassemia.

"Il nostro studio mostra che piccole modifiche al DNA regolatore possono riattivare un gene embrionale che di norma viene silenziato dopo lo sviluppo iniziale", ha detto la dottoressa Siyu Liu. È la prima autrice dello studio.

Le autorità e i soldi

Il 2 novembre la FDA ha pubblicato una bozza di linee guida che potrebbe permettere di collocare più terapie di editing del genoma correlate e specifiche per il paziente sotto un'unica domanda di licenza biologica. Il meccanismo è uno "spazio di caratteristiche individualizzate", che definisce quanto possono variare i componenti dell'editing restando dentro una sola licenza. Una nuova variante dentro quello spazio conterebbe come modifica produttiva. Richiederebbe un supplemento alla BLA con prove in vitro invece di una nuova domanda.

"Queste linee guida danno agli sponsor la chiarezza normativa di cui hanno bisogno per sviluppare terapie su misura per il patrimonio genetico unico di ogni paziente", ha detto Kyle Diamantas. È commissario facente funzioni per gli alimenti e i farmaci. La FDA può rivedere la bozza. La consultazione pubblica va avanti fino al 27 novembre 2026.

Da Ultragenyx i soldi si sono mossi nella direzione opposta. Il 3 novembre l'azienda ha annunciato che taglierà il 20% dei dipendenti e abbandonerà una terapia genica per la malattia di Wilson. Il trimestre aveva portato due approvazioni della FDA e una battuta d'arresto nella sindrome di Angelman, ha riferito Endpoints News.

Nel Regno Unito, il 23 ottobre il Manchester University NHS Foundation Trust ha annunciato che il primo paziente britannico aveva completato la terapia di editing del genoma per la malattia falciforme. Tra i pazienti l'appetito è disomogeneo. In uno studio qualitativo su 21 adulti con cardiomiopatia familiare circa un terzo ha detto che, ipoteticamente, entrerebbe in uno studio o adotterebbe una terapia subito dopo l'approvazione della FDA. È un piccolo campione di interviste, non un'indagine sulla popolazione.