Une biopsie du foie confirme que l'édition de bases a corrigé un gène chez un patient

Une biopsie, pas une prise de sang

Des chercheurs de la faculté de médecine de Hanovre et de l'hôpital Renji de Shanghai ont publié ce cas dans le Journal of Hepatology. Il porte sur un patient atteint d'un déficit sévère en alpha-1 antitrypsine de type PiZZ. Une mutation du gène SERPINA1 fait produire aux cellules du foie une protéine mal repliée qui abîme le foie et réduit la quantité de protéine fonctionnelle dont dépendent les poumons. L'édition de bases modifie chimiquement une seule lettre de l'ADN sans provoquer de cassure double brin programmée, ce qui la distingue des approches d'édition plus anciennes. L'objectif est une réparation précise à la source, et non l'ajout d'une copie fonctionnelle du gène au moyen d'un vecteur viral.

Le résultat était mosaïque. Les cellules du foie formaient un mélange de cellules PiMM entièrement corrigées, de cellules PiMZ partiellement corrigées et de cellules PiZZ non éditées.

Les médecins n'associent généralement pas le génotype PiMZ au phénotype sévère que provoque le PiZZ, si bien qu'une correction partielle répartie sur de nombreuses cellules hépatiques pourrait avoir un poids clinique. Le cas ne prouve pas que cette correction en mosaïque a déjà réduit le risque de maladie du foie ou des poumons. Les chercheurs n'ont trouvé aucune édition collatérale ni modification hors cible décelable dans la biopsie analysée. Cette observation vaut pour cette analyse et pour la période de suivi. Elle ne couvre pas la sécurité à long terme. Le patient a développé des taux sanguins stables et cliniquement significatifs de protéine AAT fonctionnelle, ce qui suggère que les cellules éditées ont repris une synthèse protéique productive.

Les limites d'un seul cas

Une biopsie, c'est un patient à un moment donné.

Des données de l'entreprise rapportées séparément, portant sur quatre participants, incluaient une biopsie montrant 54 % de correction au site cible à 10 semaines. La société n'a enregistré aucun événement indésirable de grade 3 ou supérieur lié au traitement à la date d'arrêt des données. Ces chiffres demandent encore une validation clinique indépendante. Quatre participants à une seule date d'arrêt ne suffisent pas à établir l'efficacité.

Le traitement reste expérimental. Il ne constitue pas une alternative approuvée à la thérapie de remplacement et ne remplace pas la greffe du foie en cas d'atteinte hépatique avancée liée au déficit en AATD.

La durabilité est la question ouverte. Une biopsie publiée ne permet pas d'établir combien de temps les cellules corrigées persistent. Elle ne peut pas montrer si les résultats s'améliorent à l'échelle d'une population ni si des effets indésirables rares apparaissent au fil d'un suivi plus long. Les preuves actuelles n'établissent pas encore de résultats sur la maladie pulmonaire.

Pourquoi une dose unique n'est pas automatiquement simple

La même semaine a apporté un débat plus large sur les médicaments en une seule administration.

Eric D. Smith et Venkatesh L. Murthy, de University of Michigan Health, ont publié une tribune dans JAMA Internal Medicine, avec une communication le 3 novembre. Ils notent que les chercheurs ont identifié plus de 6 000 maladies génétiques rares. Seule une petite proportion dispose aujourd'hui de cibles traitéables. Les thérapies géniques ont déjà remporté des succès contre l'amyotrophie spinale et la drépanocytose. Les chercheurs se demandent désormais si la même approche pourrait gérer l'hypercholestérolémie, les maladies cardiaques, l'obésité et le diabète. Il s'agirait alors de traiter des personnes qui ne sont pas confrontées à une maladie mortelle.

La réadministration est le hic pratique. Les auteurs de University of Michigan Health expliquent que beaucoup de thérapies géniques utilisent des virus modifiés pour transporter les instructions génétiques dans les cellules. Le système immunitaire peut reconnaître ces véhicules et réagir. Redonner le même traitement peut donc devenir difficile ou impossible, même si ses bénéfices commencent à s'estomper. Les thérapies actuelles ciblent aussi les cellules somatiques, les cellules non reproductrices du corps, et non les cellules germinales.

Les souris ont encore de l'avance sur les patients

Un programme préclinique montre à quel point le laboratoire reste loin d'un résultat de biopsie comme celui-là.

À Oxford, une équipe a utilisé l'édition du génome pour activer la zeta-globine plutôt que pour réparer les gènes alpha-globine défectueux eux-mêmes. La zeta-globine est un gène de globine embryonnaire de type alpha qui se met normalement au silence environ six à sept semaines après la conception. Nature Genetics a publié ces travaux, et le Progress Educational Trust les a relayés le 2 novembre. Dans un modèle murin du syndrome d'hydrops fetalis par hémoglobine Bart, les embryons édités ont survécu jusqu'à la fin de la gestation et ont développé des globules rouges presque normaux. Dans des cellules souches sanguines de patients, les éditions ont réactivé la zeta-globine. Les cellules ont produit environ la moitié du niveau normal de globine de type alpha.

Les chercheurs n'ont pas démontré cette production à moitié normale chez des patients. Ils indiquent que la sécurité dans les cellules souches sanguines humaines n'est pas établie, y compris les effets hors cible et la prise de greffe à long terme. Il n'existe actuellement aucun traitement équivalent par édition du génome pour l'alpha-thalassémie.

« Notre étude montre que de petites modifications de l'ADN régulateur peuvent réactiver un gène embryonnaire normalement réduit au silence après le début du développement », a déclaré le Dr Siyu Liu. Il est le premier auteur de l'étude.

Les régulateurs et l'argent

La FDA a publié le 2 novembre un projet de recommandation qui pourrait permettre de placer plusieurs thérapies d'édition du génome apparentées et propres à chaque patient sous une seule demande de licence biologique. Le mécanisme est un « espace de caractéristiques individualisées », qui définit dans quelle mesure les composants d'édition peuvent varier tout en restant sous une même licence. Une nouvelle variante à l'intérieur de cet espace compterait comme un changement de fabrication. Elle exigerait un complément de BLA avec des preuves in vitro plutôt qu'une nouvelle demande.

« Cette recommandation donne aux promoteurs la clarté réglementaire dont ils ont besoin pour développer des thérapies adaptées au patrimoine génétique unique de chaque patient », a déclaré Kyle Diamantas. Il est commissaire par intérim de l'alimentation et des médicaments. La FDA peut réviser le projet. La consultation publique court jusqu'au 27 novembre 2026.

L'argent est allé dans l'autre sens chez Ultragenyx. L'entreprise a annoncé le 3 novembre qu'elle supprimerait 20 % de ses effectifs et abandonnerait une thérapie génique contre la maladie de Wilson. Le trimestre avait apporté deux approbations de la FDA et un revers dans le syndrome d'Angelman, rapporte Endpoints News.

Au Royaume-Uni, le Manchester University NHS Foundation Trust a annoncé le 23 octobre que le premier patient britannique avait terminé une thérapie d'édition du génome contre la drépanocytose. Chez les patients, l'appétence est inégale. Dans une étude qualitative portant sur 21 adultes atteints de cardiomyopathie familiale, environ un tiers ont déclaré qu'ils participeraient hypothétiquement à un essai ou adopteraient une thérapie tôt après l'approbation de la FDA. Il s'agit d'un petit échantillon d'entretiens, pas d'une enquête de population.