La bozza di linea guida FDA propone una sola BLA per le terapie di editing genico su mutazioni diverse

Una domanda, molte mutazioni

La bozza di linea guida propone un individualized feature space, o IFS, che descrive i parametri per raggruppare le varianti di un prodotto in un insieme di terapie personalizzate, ha riferito BioSpace. Giovedì gli analisti di BMO Capital Markets hanno scritto agli investitori che l'IFS farebbe da base a una sola domanda di licenza biologica, o BLA, valida per tutte le varianti. Ogni variante aggiuntiva dovrebbe però garantire sicurezza e attività prevedibili.

In pratica, una sola domanda potrebbe coprire terapie di editing genico che affrontano mutazioni diverse all'origine della malattia, invece di una BLA separata per ogni mutazione. Mercoledì H.C. Wainwright ha scritto in una nota che la proposta trasforma il percorso del meccanismo plausibile della FDA in un "progetto di BLA". Secondo gli analisti, "converte il concetto personalizzato di 'variante di prodotto' in un quadro operativo di licenza, con il base editing come modalità modello".

Il documento è una bozza di linea guida, quindi il quadro non è definitivo.

Da dove viene l'idea

Peter Marks, allora direttore del Center for Biologics Evaluation and Research, aveva sostenuto la tesi alla 27esima conferenza annuale dell'American Society of Gene & Cell Therapy, nel maggio 2024. "Ci sono moltissimi nucleotidi che possono andare storto nel genoma", ha detto. "Non credo che possiamo avere tre miliardi di visite alla FDA all'anno".

Marks ha detto che le costruzioni CRISPR dirette al fegato per una serie di patologie sarebbero "identiche al 99,9%", il che potrebbe permettere alle aziende di costruire una piattaforma produttiva e realizzare terapie "in modo molto più agevole". Durante un webinar della FDA, Andrew Byrnes, direttore della Division of Gene Therapy 1 al CBER, ha usato un'immagine più semplice: il genoma umano è "un enorme manuale di istruzioni con tre miliardi di lettere", e una malattia genetica può essere causata da "un singolo refuso" che cambia da paziente a paziente.

Karim Mikhail, attuale direttore del CBER, ha detto a BioSpace che la linea guida offre "una via per un percorso adattato che consenta di arrivare a queste approvazioni in modo più rapido".

Quali aziende potrebbero usarla

Almeno due biotech hanno già prodotti in sviluppo che potrebbero trarne vantaggio, ha riferito BioSpace: Beam Therapeutics e Prime Medicine. Beam, con sede a Cambridge, nel Massachusetts, usa il base editing, che modifica singole lettere del DNA senza tagliare entrambi i filamenti della doppia elica. L'azienda sviluppa medicine genetiche di precisione per malattie tra cui il deficit di alfa-1 antitripsina, la glicogenosi di tipo Ia e la fenilchetonuria, o PKU.

Per la PKU, Beam sta sviluppando BEAM-304 in uno studio di fase 1/2. La terapia è progettata per correggere mutazioni nel gene della fenilalanina idrossilasi, o PAH. Nella maggior parte delle popolazioni dell'Europa settentrionale, quattro mutazioni specifiche causano la PKU. H.C. Wainwright ritiene che le "potenziali permutazioni dell'insieme di molecole guida di BEAM-304" rientrino nella bozza di linea guida. La società ha definito il disegno dello studio di fase 1/2, che copre più mutazioni all'origine della PKU, "un sviluppo epocale per il settore".

Prime Medicine, che BMO indica come altro possibile beneficiario, sviluppa medicine genetiche basate sul prime editing.

Perché conta la piattaformizzazione

Sadik Kassim, chief technology officer di Genomic Medicines in Danaher, ha detto che le terapie personalizzate non si adattano ai modelli tradizionali di sviluppo dei farmaci. Le aziende cercano la "piattaformizzazione", ha detto, con processi produttivi comuni standardizzati e pochi elementi, come gli RNA guida, personalizzati per ogni paziente.

Ajay Gannerkote, presidente di Integrated DNA Technologies, ha detto che molte terapie CRISPR restano su misura. La loro produzione non è standardizzata né facilmente ripetibile, e questo comporta tempi lunghi e costi elevati.