FDA proponuje w projekcie wytycznych jedną rejestrację dla terapii edycji genów na różne mutacje

Jedna rejestracja, wiele mutacji

Projekt wytycznych wprowadza indywidualną przestrzeń cech (individualized feature space, IFS). Opisuje ona parametry grupowania wariantów produktu w zestaw terapii dopasowanych do pacjenta, podał BioSpace. Analitycy BMO Capital Markets napisali w czwartkowej nocie do inwestorów, że IFS byłby podstawą jednej rejestracji produktu biologicznego (BLA), wspólnej dla wszystkich wariantów. Każdy kolejny wariant musiałby mieć przewidywalne bezpieczeństwo i aktywność.

W praktyce jedna rejestracja mogłaby objąć terapie edycji genów działające na różne mutacje wywołujące chorobę, zamiast osobnej BLA dla każdej mutacji. H.C. Wainwright napisał w środowej nocie, że propozycja zamienia ścieżkę prawdopodobnego mechanizmu FDA w „plan BLA”. Zdaniem analityków dokument „zamienia indywidualną koncepcję »wariantu produktu« w operacyjne ramy rejestracyjne, a edycja zasad jest wzorcową modalnością”.

Dokument jest projektem wytycznych, więc ramy nie są ostateczne.

Skąd wziął się pomysł

Peter Marks, ówczesny dyrektor Centrum Oceny i Badań Produktów Biologicznych (CBER), przekonywał do tego na 27. dorocznej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Terapii Genowej i Komórkowej w maju 2 024. „W genomie jest wiele nukleotydów, które mogą się zepsuć” – powiedział. „Nie sądzę, żebyśmy mogli mieć trzy miliardy wizyt w FDA rocznie”.

Marks mówił, że konstrukty CRISPR celujące w wątrobę przy różnych schorzeniach byłyby „w 99,9% identyczne”. Dzięki temu firmy mogłyby zbudować platformę produkcyjną i wytwarzać terapie „znacznie łatwiejszą drogą”. Andrew Byrnes, dyrektor Division of Gene Therapy 1 w CBER, użył prostszego obrazu podczas webinarium FDA: ludzki genom to „ogromna instrukcja obsługi z trzema miliardami liter”, a chorobę genetyczną może wywołać „pojedyncza literówka”, która u każdego pacjenta wypada inaczej.

Karim Mikhail, obecny dyrektor CBER, powiedział BioSpace, że wytyczne dają „drogę do dostosowanej ścieżki zatwierdzeń, która pozwoli przeprowadzać je szybciej”.

Które firmy mogą z tego skorzystać

Co najmniej dwie firmy biotechnologiczne mają już w rozwoju produkty, które mogłyby skorzystać: Beam Therapeutics i Prime Medicine, podał BioSpace. Beam z Cambridge w Massachusetts stosuje edycję zasad, która zmienia pojedyncze litery DNA bez przecinania obu nici podwójnej helisy. Firma pracuje nad precyzyjnymi lekami genetycznymi na choroby, w tym na niedobór alfa-1-antytrypsyny, chorobę spichrzeniową glikogenu typu Ia i fenyloketonurię (PKU).

W przypadku PKU Beam prowadzi w badaniu fazy 1/2 terapię BEAM-304. Lek ma naprawiać mutacje w genie hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH). W większości populacji północnoeuropejskich PKU wywołują cztery konkretne mutacje. H.C. Wainwright uważa, że „możliwe permutacje zestawu cząsteczek naprowadzających BEAM-304” mieszczą się w projekcie wytycznych. Firma nazwała projekt badania fazy 1/2, który obejmuje wiele mutacji powodujących PKU, „przełomowym wydarzeniem dla dziedziny”.

Prime Medicine, którą BMO wskazało jako drugiego potencjalnego beneficjenta, pracuje nad lekami genetycznymi opartymi na edycji pierwszorzędowej.

Dlaczego platformizacja ma znaczenie

Sadik Kassim, dyrektor ds. technologii w Genomic Medicines w Danaher, powiedział, że terapie personalizowane nie pasują do tradycyjnych modeli rozwoju leków. Firmy szukają „platformizacji”, mówił: wspólne procesy produkcyjne są standaryzowane, a dostosowaniu do pacjenta podlegają tylko nieliczne elementy, takie jak RNA naprowadzające.

Ajay Gannerkote, prezes Integrated DNA Technologies, powiedział, że wiele terapii CRISPR wciąż powstaje na zamówienie. Ich produkcja nie jest znormalizowana ani łatwa do powtórzenia, co daje długie terminy i wysokie koszty.