FDA-Entwurfsleitlinie schlägt eine einzige BLA für Gentherapien mit verschiedenen Mutationen vor

Ein Antrag, viele Mutationen

Die Entwurfsleitlinie schlägt einen individualisierten Merkmalsraum vor, englisch individualized feature space oder IFS. Er beschreibt die Parameter, nach denen sich Varianten eines Produkts zu einer Gruppe maßgeschneiderter Therapien zusammenfassen lassen, berichtete BioSpace. Analysten von BMO Capital Markets schrieben am Donnerstag in einer Mitteilung an Investoren, der IFS würde einen einzigen Biologika-Zulassungsantrag tragen, englisch biologics license application oder BLA, der für alle Varianten gilt. Jede weitere Variante müsse jedoch vorhersagbare Sicherheit und Aktivität zeigen.

In der Praxis könnte ein Antrag Gentherapien abdecken, die verschiedene krankheitsverursachende Mutationen angehen, statt für jede Mutation eine eigene BLA zu verlangen. H.C. Wainwright schrieb am Mittwoch, der Vorschlag mache aus dem FDA-Weg über den plausiblen Mechanismus eine "BLA-Blaupause". Die Analysten erklärten, er "verwandelt das individualisierte Konzept der Produktvariante in einen operativen Zulassungsrahmen, wobei Base Editing die Vorlage für das Modell ist".

Das Dokument ist eine Entwurfsleitlinie, der Rahmen ist also noch nicht endgültig.

Woher die Idee stammt

Peter Marks, damals Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research, warb im Mai 2024 auf der 27. Jahrestagung der American Society of Gene & Cell Therapy für den Ansatz. "Im Genom können sehr viele Nukleotide schiefgehen", sagte er. "Ich glaube nicht, dass wir drei Milliarden Besuche bei der FDA pro Jahr haben können."

Marks sagte, CRISPR-Konstrukte, die in der Leber für eine Reihe von Erkrankungen ansetzen, seien "99,9 % identisch". So könnten Unternehmen eine Produktionsplattform aufbauen und Therapien "auf viel einfachere Weise" herstellen. Andrew Byrnes, Direktor der Division of Gene Therapy 1 bei CBER, nutzte in einem FDA-Webinar ein einfacheres Bild: Das menschliche Genom sei "ein riesiges Handbuch mit drei Milliarden Buchstaben", und eine genetische Erkrankung könne durch "einen einzigen Tippfehler" entstehen, der sich von Patient zu Patient unterscheidet.

Karim Mikhail, der amtierende CBER-Direktor, sagte BioSpace, die Leitlinie biete "einen Weg für einen angepassten Zulassungspfad, damit diese Genehmigungen schneller erfolgen können".

Welche Unternehmen sie nutzen könnten

Mindestens zwei Biotechfirmen haben laut BioSpace bereits Produkte in Entwicklung, die davon profitieren könnten: Beam Therapeutics und Prime Medicine. Beam mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, arbeitet mit Base Editing, das einzelne DNA-Buchstaben ändert, ohne beide Stränge der Doppelhelix zu durchtrennen. Das Unternehmen entwickelt präzise genetische Arzneimittel für Krankheiten wie Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Glykogenspeicherkrankheit Ia und Phenylketonurie, kurz PKU.

Für PKU entwickelt Beam BEAM-304 in einer Phase-1/2-Studie. Die Therapie soll Mutationen im Gen für die Phenylalaninhydroxylase, kurz PAH, korrigieren. In den meisten nordeuropäischen Bevölkerungen verursachen vier bestimmte Mutationen die PKU. H.C. Wainwright sieht die "möglichen Permutationen der Leitmoleküle von BEAM-304" durch die Entwurfsleitlinie abgedeckt. Das Design der Phase-1/2-Studie, das mehrere PKU-verursachende Mutationen umfasst, nannte die Firma "eine wegweisende Entwicklung für das Feld".

Prime Medicine, das BMO als weiteren möglichen Nutznießer nennt, entwickelt genetische Arzneimittel auf Basis von Prime Editing.

Warum Plattformbildung zählt

Sadik Kassim, Chief Technology Officer für Genomic Medicines bei Danaher, sagte, personalisierte Therapien passten nicht zu traditionellen Modellen der Arzneimittelentwicklung. Die Unternehmen strebten eine "Plattformbildung" an, sagte er, mit standardisierten gemeinsamen Produktionsprozessen und nur wenigen angepassten Elementen wie Leit-RNAs für jeden Patienten.

Ajay Gannerkote, Präsident von Integrated DNA Technologies, sagte, viele CRISPR-Therapien blieben Einzelanfertigungen. Ihre Herstellung sei weder standardisiert noch leicht wiederholbar, was lange Zeitpläne und hohe Kosten verursache.