Prime Medicine somministra PM577a al primo paziente con malattia di Wilson nella sperimentazione di prime editing in vivo

Primo paziente trattato

PM577a è un'infusione endovenosa una tantum, pensata per correggere la mutazione H1069Q nel gene ATP7B dentro le cellule del fegato. Prime Medicine ha descritto la somministrazione come il primo uso clinico di una terapia di prime editing in vivo.

Lo studio in aperto di fase 1/2, identificato come Prime-0201 e NCT07748403, valuta dosi crescenti in adulti e adolescenti con malattia di Wilson. I primi partecipanti sono adulti clinicamente stabili con la terapia standard, ha riferito Prime Medicine. Ogni partecipante deve avere almeno un allele H1069Q.

Il traguardo non dimostra che il trattamento funzioni. Quando Prime Medicine ha annunciato la somministrazione non c'erano ancora risultati clinici su sicurezza, controllo del rame o funzionalità epatica. I ricercatori devono ancora stabilire se un numero sufficiente di cellule del fegato riceve la modifica prevista e se compaiono alterazioni genetiche indesiderate o reazioni immunitarie.

Come dovrebbe funzionare PM577a

PM577a racchiude i componenti del prime editing in nanoparticelle lipidiche, la stessa tecnologia di trasporto usata nei vaccini a mRNA contro il COVID-19. Prime Medicine ha progettato le particelle per raggiungere le cellule del fegato e consegnare lo strumento di editing genico. L'azienda punta a un effetto duraturo con una sola dose.

Il prime editing è stato descritto per la prima volta nel 2019. Combina una proteina associata a CRISPR modificata con un enzima trascrittasi inversa e una molecola guida. Questa individua il bersaglio e porta le istruzioni per la modifica. Il CRISPR-Cas9 convenzionale taglia entrambi i filamenti di DNA e si affida ai meccanismi di riparazione della cellula, che possono inserire o eliminare basi indesiderate. Il prime editing è progettato per tagliare un solo filamento, non entrambi, e per produrre sostituzioni, inserimenti o delezioni senza rompere deliberatamente entrambi i filamenti.

Nella malattia di Wilson i ricercatori cercano di riparare un gene difettoso perché le cellule del fegato possano gestire il rame in modo più normale. A differenza dei trattamenti che prelevano le cellule del paziente, le modificano in laboratorio e le reinfondono, PM577a porta i componenti di editing direttamente al fegato.

Perché la malattia di Wilson conta

Si stima che la malattia di Wilson colpisca circa 1 persona su 30.000. ATP7B produce una proteina che le cellule del fegato usano per spostare il rame in eccesso nella bile e smaltirlo. I pazienti assumono farmaci che legano il rame per favorirne l'eliminazione, oppure preparati di zinco che ne bloccano l'assorbimento nell'intestino. La maggior parte deve prendere farmaci per tutta la vita e può servire un trapianto di fegato se si sviluppa un'insufficienza epatica grave, ha riportato Chosun Biz.

Secondo Prime Medicine, H1069Q rappresenta circa il 30% al 50% delle varianti associate alla malattia di Wilson negli Stati Uniti e in Europa. La posizione e il tipo di mutazione variano da paziente a paziente, quindi una sola modifica non va bene per tutti. Prime Medicine sta sviluppando un candidato successivo diretto a R778L, una mutazione segnalata più spesso nelle popolazioni dell'Asia orientale. Quel candidato è ancora in sviluppo preclinico.

Cosa succede adesso

I primi dati della sperimentazione sono attesi nel 2027, ha riportato Chosun Biz. In borsa Prime Medicine vale circa 7.000.000.000 di dollari.