Prime Medicine podała pierwszą dawkę PM577a pacjentowi z chorobą Wilsona

Pierwszy pacjent z dawką

PM577a to jednorazowy wlew dożylny. Ma naprawić mutację H1069Q w genie ATP7B w komórkach wątroby. Prime Medicine określiła podanie leku jako pierwsze kliniczne zastosowanie terapii prime editing in vivo.

Otwarte badanie fazy 1/2 o oznaczeniach Prime-0201 i NCT07748403 sprawdza rosnące dawki u dorosłych i nastolatków z chorobą Wilsona. Na początku biorą w nim udział dorośli, których stan jest stabilny podczas standardowego leczenia, podała firma. Każdy uczestnik musi mieć co najmniej jeden allel H1069Q.

Ten etap nie dowodzi, że leczenie działa. W chwili ogłoszenia nie było wyników dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, kontroli miedzi ani pracy wątroby. Badacze muszą jeszcze ustalić, czy odpowiednio wiele komórek wątroby otrzyma zamierzoną zmianę i czy nie pojawią się niezamierzone zmiany genetyczne lub reakcje immunologiczne.

Jak ma działać PM577a

PM577a zamyka składniki prime editingu w nanocząstkach lipidowych, tej samej technologii dostarczania, której użyto w szczepionkach mRNA przeciw COVID-19. Firma zaprojektowała cząstki tak, żeby docierały do komórek wątroby i dostarczały narzędzie do edycji genów. Chce uzyskać trwały efekt po jednej dawce.

Prime editing opisano po raz pierwszy w 2019 roku. Metoda łączy zmodyfikowane białko związane z CRISPR z enzymem odwrotną transkryptazą i cząsteczką prowadzącą, która rozpoznaje cel i niesie instrukcję zmiany. Konwencjonalny CRISPR-Cas9 przecina obie nici DNA i zdaje się na mechanizmy naprawcze komórki, które mogą wstawić lub usunąć niechciane zasady. Prime editing ma przecinać jedną nić, nie obie, i wprowadzać podstawienia, wstawienia lub usunięcia bez celowego łamania obu nici.

W chorobie Wilsona badacze próbują naprawić wadliwy gen, żeby komórki wątroby radziły sobie z miedzią bardziej normalnie. Inaczej niż terapie, które pobierają komórki pacjenta, modyfikują je w laboratorium i zwracają, PM577a dostarcza składniki edycji bezpośrednio do wątroby.

Dlaczego choroba Wilsona ma znaczenie

Chorobę Wilsona ma około 1 na 30 000 osób. Na świecie żyje około 7 mld ludzi. ATP7B koduje białko, którego komórki wątroby używają do przenoszenia nadmiaru miedzi do żółci, żeby organizm mógł się jej pozbyć. Pacjenci przyjmują leki wiążące miedź, które pomagają wydalić metal, albo preparaty cynku blokujące jego wchłanianie w jelicie. Większość musi brać leki do końca życia, a przy ciężkiej niewydolności wątroby może być potrzebny przeszczep, podał Chosun Biz.

Według Prime Medicine H1069Q odpowiada za około 30% do 50% wariantów związanych z chorobą Wilsona w USA i Europie. Miejsce i typ mutacji różnią się między pacjentami, więc jedna zmiana nie pasuje do wszystkich. Firma rozwija kolejnego kandydata wymierzonego w R778L, mutację częściej opisywaną w populacjach wschodnioazjatyckich. Ten kandydat jest nadal na etapie przedklinicznym.

Co dalej

Pierwsze dane z badania mają pojawić się w 2027 roku, podał Chosun Biz.