La manikomycine, un peptide du sol, se fixe sur un site du ribosome qu'aucun autre antibiotique n'avait ciblé

Dmitrii Travin, professeur assistant en sciences pharmaceutiques à l'Université de l'Illinois à Chicago et premier auteur de l'article paru dans Nature, a déclaré dans un communiqué de l'UIC : « Ce nouvel antibiotique est remarquable parce qu'il cible un site du ribosome qu'aucune autre molécule n'avait jamais ciblé auparavant. » Selon lui, le ribosome est la cible d'environ un tiers de tous les antibiotiques prescrits aujourd'hui.

L'enjeu est là : les bactéries disposent déjà de défenses contre les sites du ribosome que visent les médicaments actuels. En se fixant sur un site nouveau, la manikomycine contourne ces défenses. Alexander Mankin, professeur émérite au Retzky College of Pharmacy de l'UIC et coauteur, explique : « Les bactéries doivent faire des acrobaties pour trouver une résistance. »

Une fois fixée, la manikomycine empêche une molécule importante de sortir du ribosome, ce qui arrête complètement la synthèse des protéines. Sans protéines, la bactérie ne peut ni croître ni survivre.

Comment le composé a été trouvé

La manikomycine est un peptide produit naturellement par Streptomyces rimosus, une bactérie du sol connue depuis des décennies comme source de l'oxytétracycline, un antibiotique utilisé depuis les années 1950. Beaucoup de chercheurs pensaient que cette espèce n'avait plus grand-chose à offrir.

Le retour vers cette bactérie est passé par le centre de découverte d'antibiotiques de l'Université McMaster, au Canada. Là, des collaborateurs ont criblé du matériel issu de 255 souches bactériennes de la collection Wright Actinomycetes. Au lieu d'analyser des mélanges bruts, ils ont fractionné la production chimique de la bactérie, ce qui leur a permis de détecter des composés fabriqués en petites quantités.

Mankin compare la trouvaille à un dîner où tout le monde se précipite sur le steak et ignore le caviar noir dans le petit plat.

Résultats de laboratoire et réserves

Face à E. coli, environ trois ou quatre bactéries survivaient et transmettaient une résistance génétique pour dix milliards exposées. Les Klebsiella pneumoniae résistantes aux antibiotiques étaient plus nombreuses à survivre : environ une sur cent millions. Ce sont des comptages de laboratoire, pas une prévision pour les patients.

La manikomycine pénètre aussi dans les cellules bactériennes par plusieurs voies de transport, ce qui, selon les chercheurs, pourrait rendre l'apparition d'une résistance plus difficile.

Derek Lowe, chimiste médicinal qui signe des commentaires indépendants pour la revue Science, qualifie la manikomycine de « très bon exemple » de composé négligé. Il écrit toutefois qu'elle agit contre « certaines espèces » de bactéries, pas toutes, et qu'elle échoue sur la plupart des bactéries à Gram positif, une catégorie qui comprend les infections à staphylocoques. Ce « ne sera pas un médicament miracle », écrit-il.

Ce qui sépare le laboratoire de la clinique

Mankin indique que la manikomycine ne reste pas assez longtemps dans le sang pour tuer efficacement les bactéries chez l'animal ou chez l'humain. « Plusieurs aspects de cet antibiotique doivent être améliorés avant qu'il puisse devenir un médicament utilisé en clinique », dit-il.

L'équipe connaît en revanche la structure chimique et la façon exacte dont la molécule se fixe au ribosome. Des collaborateurs de l'Université de Hambourg ont obtenu une structure à haute résolution du composé lié au ribosome. Les chercheurs ont aussi élucidé comment la bactérie productrice se protège, un mécanisme qui, selon eux, pourrait guider des modifications capables de contourner des stratégies de résistance similaires.

« Quand on fabrique une arme, il faut se protéger contre elle », dit Travin.