Bodenpeptid Manikomycin bindet eine Ribosomenstelle, die noch kein anderes Antibiotikum angriff

Dmitrii Travin, Assistenzprofessor für Pharmazeutische Wissenschaften an der University of Illinois Chicago und Erstautor der Nature-Arbeit, sagte in einer Mitteilung der UIC: „Dieses neue Antibiotikum ist erstaunlich, weil es eine Stelle der Ribosomen angreift, die zuvor noch kein anderes Molekül zum Ziel hatte.“ Etwa ein Drittel aller derzeit verschriebenen Antibiotika wirkt laut Travin auf die Ribosomen.

Das ist wichtig, weil Bakterien bereits Abwehrmechanismen gegen die Ribosomenstellen besitzen, die heutige Medikamente nutzen. Indem Manikomycin an eine neue Stelle bindet, umgeht es diese Abwehr. Alexander Mankin, Distinguished Professor am Retzky College of Pharmacy der UIC und Mitautor, sagte: „Bakterien müssen große Anstrengungen unternehmen, um Resistenzen zu finden.“

Nach dem Andocken blockiert Manikomycin den Austritt eines wichtigen Moleküls aus dem Ribosom. Die Proteinsynthese kommt dadurch vollständig zum Erliegen. Ohne Proteine kann das Bakterium weder wachsen noch überleben.

Wie die Verbindung gefunden wurde

Manikomycin ist ein Peptid, das Streptomyces rimosus auf natürliche Weise produziert. Das Bodenbakterium ist seit Jahrzehnten als Quelle von Oxytetracyclin bekannt, einem Antibiotikum, das seit den 1950er Jahren in Gebrauch ist. Viele Forscher nahmen an, dass diese Art kaum noch etwas zu bieten habe.

Der Weg zurück zu ihr führte über das Antibiotika-Entdeckungszentrum der McMaster University in Kanada. Dort durchmusterten Partner Material aus 255 Bakterienstämmen der Wright Actinomycetes Collection. Statt Rohmischungen zu analysieren, trennten sie die chemischen Produkte des Bakteriums in kleinere Fraktionen auf. So konnten sie auch Verbindungen nachweisen, die nur in geringer Menge gebildet werden.

Mankin verglich den Fund mit einem Abendessen, bei dem alle dem Steak nachjagen und den schwarzen Kaviar im kleinen Schälchen übersehen.

Laborergebnisse und die Einschränkungen

Gegen E. coli überlebten von zehn Milliarden exponierten Bakterien etwa drei oder vier und konnten genetische Resistenz weitergeben. Bei den arzneimittelresistenten Klebsiella pneumoniae überlebten mehr: etwa eines von hundert Millionen. Das sind Zahlen aus dem Labor, keine Vorhersage für Patienten.

Manikomycin gelangt außerdem über mehrere Transportwege in die Bakterienzellen. Nach Einschätzung der Forscher könnte das die Entwicklung von Resistenzen erschweren.

Derek Lowe, ein Medizinalchemiker, der unabhängige Kommentare für die Zeitschrift Science schreibt, nannte Manikomycin ein „wirklich gutes Beispiel“ für eine übersehene Verbindung. Er schrieb jedoch, es wirke gegen „ausgewählte Arten“ von Bakterien, nicht gegen alle, und versage bei den meisten Gram-positiven Bakterien, zu denen auch Staphylokokken-Infektionen gehören. Es „wird kein Wundermittel“, schrieb er.

Was zwischen Labor und Klinik steht

Mankin sagte, Manikomycin halte sich im Blutkreislauf nicht lange genug, um Bakterien in Tieren oder Menschen wirksam abzutöten. „Es gibt mehrere Punkte an diesem Antibiotikum, die verbessert werden müssen, bevor es ein klinisch eingesetztes Medikament werden kann“, sagte er.

Das Team kennt die chemische Struktur und weiß genau, wie die Verbindung an das Ribosom bindet. Partner an der Universität Hamburg gewannen eine hochauflösende Struktur der an das Ribosom gebundenen Verbindung. Die Forscher klärten zudem, wie sich das produzierende Bakterium selbst schützt. Dieser Mechanismus könnte nach ihrer Einschätzung Anpassungen anleiten, die ähnliche Resistenzstrategien überwinden.

„Wenn man eine Waffe herstellt, muss man sich gegen sie schützen“, sagte Travin.