Lancet HIV pubblica lo studio di fase 1 IMPAACT 2023 sul dolutegravir nei neonati

Lo studio, pubblicato su The Lancet HIV, ha arruolato 48 neonati a termine nati da donne con HIV-1 in centri di Sudafrica, Thailandia e Stati Uniti. La sperimentazione di fase 1, in aperto, è stata guidata dai ricercatori del Boston Medical Center. A seconda del gruppo, i neonati hanno ricevuto due dosi singole di dolutegravir oppure dosi ripetute nelle prime settimane, insieme alla profilassi antiretrovirale standard. Sono stati seguiti per 16 settimane.

Nei neonati il dolutegravir ha raggiunto livelli paragonabili a quelli osservati nei bambini più grandi e negli adulti in terapia per l'HIV, hanno riferito i ricercatori. Il farmaco è stato in genere ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a quello dei lattanti più grandi e dei bambini. Jeremiah Momper della UC San Diego è il primo autore; Diana Clarke del Boston Medical Center è la ricercatrice principale. Lo studio è stato finanziato in parte dai National Institutes of Health, da ViiV Healthcare e da GSK; tra i coautori figurano dipendenti di ViiV e GSK.

Cosa copre l'approvazione

La FDA ha approvato Tivicay PD ad agosto 2026 per l'HIV-1 nei neonati a termine di peso pari ad almeno 2 kg, ovvero 4,4 libbre, dalla nascita fino a 4 settimane, in associazione ad altri antiretrovirali. L'etichetta copre i neonati mai trattati e quelli già trattati ma mai esposti agli INSTI, ha dichiarato ViiV Healthcare. Prima dell'approvazione, Tivicay PD era autorizzato solo per i lattanti di 4 settimane e più che pesavano almeno 3 kg.

ViiV ha dichiarato che Tivicay PD è il primo inibitore dell'integrasi di seconda generazione autorizzato per i neonati che ne hanno i requisiti. La FDA ha esaminato la domanda con procedura prioritaria. Per estendere l'etichetta fino alla nascita è servita una domanda separata. Il dolutegravir aveva ottenuto la prima approvazione per gli adulti nel 2013, e la compressa dispersibile è arrivata ai lattanti di 4 settimane e più nel 2020, ha riportato Medical Daily.

A sostegno della domanda ci sono dati farmacocinetici e di sicurezza, non uno studio di fase 3 sugli esiti. L'efficacia nei neonati è stata dedotta dai livelli di esposizione al farmaco, non dimostrata in un ampio studio sugli esiti: un approccio standard per le approvazioni dei farmaci neonatali, ma pur sempre un limite. La sperimentazione ha arruolato 48 neonati, un insieme di dati esiguo per gli standard degli adulti.

Perché l'etichetta conta

L'HIV progredisce più rapidamente nei lattanti che negli adulti, e le prime settimane di vita pesano più di ogni altro periodo. Secondo ViiV, circa la metà dei lattanti con HIV non trattati muore entro i due anni. Il dolutegravir è un inibitore della strand transfer dell'integrasi di seconda generazione, con una barriera alla resistenza più alta rispetto agli inibitori dell'integrasi precedenti, ha riportato Contagion Live.

La commissione federale che redige le linee guida sulla terapia pediatrica dell'HIV aveva già approvato le compresse dispersibili di dolutegravir per i neonati nati a 37 settimane di età gestazionale o più e di peso pari o superiore a 2 kg, ha riportato Medical Daily. Lo stesso aggiornamento ha reso il dolutegravir il componente preferito della terapia iniziale per i neonati a termine dalla nascita, abbinato a uno scheletro nucleosidico a due farmaci. La commissione aveva rilevato che allora la FDA non aveva ancora approvato quella strategia posologica.

Medical Daily ha osservato che l'approvazione cambia soprattutto la logistica della prescrizione, non la scienza. La prescrizione off-label è legale e comune in pediatria, ma le farmacie possono contestare l'ordine, i protocolli delle strutture possono restare indietro e le assicurazioni possono opporsi alla copertura di un uso che l'etichetta non descrive.

Una popolazione statunitense ristretta con portata globale

Negli Stati Uniti l'effetto pratico è limitato. Medical Daily, citando un'analisi dei CDC, ha riportato che nel 2019 i neonati nati negli Stati Uniti che avevano contratto l'HIV per via perinatale erano 32, contro 74 nel 2010, e che nel 2019 gli Stati Uniti hanno centrato entrambi gli obiettivi di eliminazione dell'HIV perinatale, con un tasso di trasmissione dello 0,9 per cento.

Nel mondo più di un milione di bambini sotto i 15 anni vive con l'HIV, e le formulazioni pediatriche sono arrivate anni dopo quelle per gli adulti, ha riportato Medical Daily. Un'estensione dell'etichetta negli Stati Uniti ha peso anche fuori dai confini americani, perché spesso fa da riferimento per le decisioni regolatorie e per gli standard di approvvigionamento altrove. L'Agenzia europea per i medicinali sta esaminando una domanda parallela per la stessa popolazione neonatale, ha riportato Medical Daily.

Diana Clarke, ricercatrice principale e farmacista specializzata in malattie infettive pediatriche al Boston Medical Center, ha affermato che l'approvazione colma una lacuna di lunga data nella cura dell'HIV nei neonati.

Per troppo tempo i neonati con HIV hanno avuto troppo poche opzioni terapeutiche progettate e studiate per rispondere ai loro bisogni specifici, nonostante l'importanza di iniziare il trattamento il prima possibile.

Ha aggiunto che i bambini nati a termine e di peso pari ad almeno 2 kg avranno ora accesso a una terapia a base di dolutegravir fin dalla nascita.

Jean van Wyk, chief medical officer di ViiV, ha detto che l'approvazione offre alle famiglie e ai clinici statunitensi «maggiore scelta fin dall'inizio della vita».